编者按：第十七届圣加伦国际乳腺癌大会（SG-BCC 2021）于欧洲中部时间（CET）2021年3月17日～3月21日以线上会议形式召开。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院余科达教授、中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授、大连医科大学附属第二医院王嘉教授，就本次会议中“新辅助治疗”环节相关投票问题进行探讨，分享乳腺癌新辅助治疗领域的证据和观点。
徐莹莹教授指出，随着时代发展，乳腺癌的外科治疗理念已从“最大可耐受治疗”转变为“最小有效治疗”。从保留乳房美观性这一角度，现在除了传统的保乳手术，还有整形保乳，乳房再造等技术，保留乳房形态突破了肿瘤体积的限制，“降期保乳”与其说是目的，不如说是新辅助治疗带来的红利。通过新辅助治疗来达到保腋窝的目的，理论上是一种很好的理念和方式，但现有几项前瞻性研究总体FNR在10%以上，所以降期保腋窝还存在较大争议。检出3枚及以上前哨淋巴结、采用双示踪标记等方式可以使FNR降至10%以下，TAD技术FNR仅为2%~4%，但目前在国内实施有一定难度。如果漏掉经过新辅助筛选后的阳性淋巴结，从未来的高复发风险及后续治疗难度等角度，都更让人担忧。虽然今年St.Gallen会议中欧美专家对腋窝降阶处理的态度更为激进，但我们在临床实践中应充分考虑国情，抱持审慎态度。新时代新辅助治疗的内涵是在注重改善局部的同时还要着眼于全身。尤其是对于三阴性、HER2阳性高侵袭性亚型，CREATE-X、KATHERINE研究证实了新辅助-辅助强化模式的获益，未来作为监测早期药物反应以提供预后信息的平台，新辅助也可能为降阶治疗提供依据。
王嘉教授谈到，随着新型药物的面世以及精准评效方式的出现，结合目前定位技术以及人工智能的发展，乳腺癌的治疗理念和手术方式正在不断发生改变。新辅助治疗要兼顾疗效也要兼顾患者生活质量，此外，对于乳腺癌降阶梯治疗的选择也需慎重。
我们知道，十多年前，美国FDA提出病理学完全缓解（pCR）作为早期乳腺癌药物批准的替代终点，那么若某种化疗方案能提高pCR，该化疗方案是否能作为新的标准治疗方案？
图1：6.78%的专家认为应该“将提高pCR率的方案作为标准”，10.17%的专家认为应该“将显著提高pCR（＞50%）的方案作为标准”，83.05%的专家认为“新辅助治疗pCR率是令人鼓舞的，但标准方案应该基于更长期的EFS和OS终点来确定”。
对于这个观点，徐莹莹教授表示并不完全认同。她指出，pCR是新辅助治疗的一种结果，它只是敏感人群、有效方案的极致体现，改善生存或优化治疗才是新辅助的要义。比如NeoALTTO研究取得pCR优势却没有在ALTTO研究中得到生存获益的证据，所以并没有成为新辅助推荐方案。
余科达教授和王嘉教授补充表示，当前pCR可作为有效的、减少样本量的研究替代终点，而患者的生存数据需较大样本量去进行研究，样本量不同，统计学效能也是不同的。如果某个新辅助治疗方案能够增加患者的pCR率，那么其可以成为新辅助治疗的备选方案，但是要想成为辅助治疗的方案还是应该需要继续验证，只有改善患者长期生存的方案才有望成为新的标准治疗方案。
对于接受以紫杉类化疗和抗HER2靶向治疗为基础的淋巴结阴性Ⅱ期HER2阳性乳腺癌患者，蒽环类药物是否有必要?如果淋巴结阳性，蒽环地位如何？淋巴结状态是考虑蒽环药物取舍的依据吗？
图2：对于接受以紫杉醇为基础的化疗和抗HER2治疗的Ⅱ期、淋巴结阴性、HER2+乳腺癌，蒽环类药物是否有必要？15.38%的投票专家选择“是”，84.62%的专家选择“否”，另有7人弃权。但如果淋巴结为阳性，则有53.85%的专家认为有必要，46.15%的专家认为没有必要，另有7人弃权。
在蒽环类药物取舍的探讨中，余科达教授指出，BCIRG006试验中有三个治疗臂，分别为AC-T、AC-TH和TCbH方案，结论是含有曲妥珠单抗的方案更优，对照组AC-T是含有蒽环类药物的，结果被证明疗效并不足够好，也就是说即使蒽环疗效再好，也抵不过含有靶向药物的方案。因此，需要再深入探讨HER2阳性患者当中蒽环的取舍。
徐莹莹教授认为，双靶时代HER2阳性乳腺癌豁免蒽环的主要证据来自于TRAIN-2研究。虽然该研究呈现了豁免蒽环与含蒽环的疗效相似，但是其样本量不大，9周期方案并非标准方案，3年随访时间还不够长，因此不能基于此就否认蒽环类药物的作用。尤其对于三阳性乳腺癌，其内在表型倾向于Luminal型，参考ABC研究和PlanB研究结果，淋巴结转移数目多的患者更会从含蒽环方案中获益。因此，除非出于心脏风险的考虑，不应豁免蒽环类药物。对于局部晚期患者，通常难以达到pCR，以快速缩瘤、降期手术为目的，可选择TCb联合双靶的方案，后续辅助治疗也可以考虑追加蒽环类药物。
王嘉教授分享观点表示，淋巴结状态的确是决定治疗策略考虑因素之一，但是医学发展到今天，仅仅根据解剖学指标去考量全身治疗方案是片面的。她谈到，HER2表达异质性、对靶向治疗的反应性、激素受体表达情况等因素是其考虑蒽环取舍的因素，如果免疫组化C-erbB-2（3+），且双靶新辅助治疗反应性非常好，即使是cN1，也有豁免蒽环类药物的机会。
对于淋巴结阳性，或Ⅱ/Ⅲ期淋巴结阴性的HER2阳性患者，新辅助治疗方案在紫杉类药物和曲妥珠单抗的基础之上，是否还需要增加其他药物？
图3：在Ⅱ/Ⅲ期、cN-、HER2+乳腺癌患者的新辅助治疗方案中，应该在紫杉醇/曲妥珠单抗基础上联合什么？23.64%的专家选择“帕妥珠单抗”，27.27%的专家选择“帕妥珠单抗+铂类药”，12.73%的专家选择“以蒽环类为基础的化疗”，34.55%的专家选择“基于铂类化疗+帕妥珠单抗”，4人弃权。
对此，王嘉教授认为，目前THP方案对于此类患者具有较高的循证医学证据，但是临床实际中则较少有医生去这样给予治疗方案。需要指出的是，临床试验设计的目的是要重点突出靶向药物的作用，并探索在弱化细胞毒药物的情况下，靶向药物的疗效。而在实际临床治疗中面对具体的患者，还需考虑采用联合的化疗方案再加上靶向治疗。
徐莹莹教授表示，对于Ⅱ/Ⅲ期的HER2阳性乳腺癌有必要选择含有曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶治疗方案。这应该是一道多选题，2和4都可以选。三阳性、淋巴结阳性患者会优选AC-THP方案，潜在心脏毒副风险患者可选择TCbHP方案，未来对靶向治疗足够敏感的患者，可能THP或者HP方案就已足够。
需要指出的是，目前Compass HER2研究正在对该类患者的THP方案进行化疗降阶梯的探索。但是THP方案之后的辅助治疗如何进行？如果后续补充蒽环类药物，那靶向治疗的中断会带来什么影响？non-pCR患者又应如何进行强化治疗？这些都是目前临床实践中必须面临的一系列后续问题。