编者按：第十七届圣加伦国际乳腺癌大会（SG-BCC 2021）于欧洲中部时间（CET）2021年3月17日～3月21日以线上会议形式召开。《肿瘤瞭望》特邀广东省中医院陈前军教授、复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院朱丽教授，围绕HER2阳性乳腺癌的临床实践热点话题和研究最新进展进行讨论。
随着时代的发展，HER2阳性乳腺癌的全程管理理念已经发生诸多变化。李俊杰教授指出，当前越来越多的证据提示，HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗首选抗HER2靶向联合化疗方案。是否所有淋巴结阳性，或淋巴结阴性但存在高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者都可以接受新辅助治疗？分期为T1a/bN0的患者是否常规推荐新辅助治疗？目前存在一定的争议。需要认识到的是，国内外乳腺癌专家对早期患者局部治疗的外科需求存在一定的差异，国内专家可能更多希望通过新辅助治疗将不可手术转化为可手术，而国外专家可能更多希望能够通过新辅助治疗降期保乳、降期保腋窝。
（引自：Dadia Harbeck教授，SG-BCC 2021）
陈前军教授和朱丽教授进一步补充表示，对于肿块1-2cm且淋巴结为阴性的HER2阳性早期乳腺癌患者，若推荐其采用新辅助治疗，其难点是新辅助方案如何设计？因为为了避免cN0pN+患者治疗不足，所以新辅助所采用的抗HER2靶向联合化疗方案会设计双靶强靶向联合强化疗方案，而参照APT研究的结果这种方案很可能对(1-2cm) cN0pN0的患者造成过度治疗。因此，由于方案设计难度较大，对于分期为T1bN0的患者是否应推荐新辅助治疗，在临床实践中需慎重考量。
陈前军教授指出，临床上早期乳腺癌患者的治疗获益主要取决于两个因素：其一是治疗的敏感性，其二是患者的复发风险。新辅助治疗后早期乳腺癌患者的病理学完全缓解（pCR）是评估治疗敏感性的一个重要指标，在复发风险恒定的情况下，患者的治疗敏感性越高，其获益可能就越大。因此，理论上，包括HER2阳性乳腺癌（无论激素受体状态如何）在内的所有亚型乳腺癌，pCR患者的预后都应优于non-pCR患者。
然而，为什么部分研究显示有些亚型pCR的预后价值不大？陈前军教授认为这可能与相关分析中新辅助研究纳入的患者群体复发风险较低、或观察时间较短、或部分亚型乳腺癌pCR率本身太低有关。
目前在HER2阳性早期乳腺癌中pCR与否对于指导后续辅助治疗决策具有重要作用，KATHERINE研究证实，新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者（无论激素受体状态如何）接受强化辅助治疗，可显著降低复发或死亡风险。而对于双靶新辅助治疗后达到pCR的患者术后辅助阶段是否可以进行“减法”治疗，临床实践中不建议，未来仍需进一步探索。
朱丽教授进一步补充表示，在常规手术后的辅助治疗中，临床上通常会根据患者的复发风险进行危险度分层，对于高危患者（如淋巴结阳性）会选择进行升阶梯治疗，如从单靶联合方案升阶为双靶联合方案。APHINITY研究的长期随访结果也提示，患者的激素受体状况并不影响双靶联合方案带来的治疗获益。而基于ExteNET研究的结果，高危患者单靶辅助治疗一年后还可选择应用奈拉替尼进行强化辅助治疗。与此相对的是，对于低危的HER2阳性乳腺癌患者，临床上可考虑降阶梯治疗。APT研究证实，对于低肿瘤负荷的HER2阳性早期乳腺癌患者，降阶梯的单靶单化疗方案同样能够取得可观的辅助治疗效果。
（引自：Hope Rugo教授，SG-BCC 2021）
在疗程选择方面，HERA研究奠定了抗HER2辅助治疗中曲妥珠单抗应用一年的临床证据，目前短疗程不应作为临床实践推荐。除此之外，辅助治疗是否可以去除蒽环、紫杉类化疗药物？新辅助治疗后pCR的患者能否做减法进行降阶治疗？这些则需要谨慎考虑。朱丽教授谈到，目前上海交通大学医学院附属瑞金医院正在开展4个疗程TH方案的辅助治疗研究，纳入的患者均为肿瘤小于1公分、淋巴结阴性的患者，研究正在进行，结果值得期待。
朱丽教授指出，HER2阳性乳腺癌生物学的复杂性决定了其不是一种疾病而是一类疾病。在HER2阳性乳腺癌的精准治疗探索中，这部分患者的异质性也是近年来大家关注的热点话题。首先，基于其固有分子分型（如PAM50分子分型）的异质性，患者新辅助治疗疗效可能存在差异。其次，越来越多的证据表明，HER2的表达可能在治疗过程中持续变化，且部分HER2低表达的患者同样对抗HER2治疗有效，因此对于HER2表达的精准分类未来有待进一步探索。
（引自：Aleix Prat教授，SG-BCC 2021）
此外，HER2阳性患者常发生TP53或PIK3CA突变，这些突变也可能对新辅助治疗pCR造成影响。而患者肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）以及PD-L1表达水平、新辅助治疗中ctDNA的突变变化以及治疗后生物学特点的改变（如HER2表达转阴）等异质性也都对临床预后具有重要的价值。
在讨论是否能进一步预防HER2阳性乳腺癌脑转移发生的问题中，陈前军教授认为，尽管目前有大量针对肿瘤嗜器官性的研究，但脑转移背后的具体机制仍有待进一步阐明。
图. HER2阳性转移性乳腺癌CNS累及情况
（引自：Nancy Lin教授，SG-BCC 2021）
早期HER2阳性乳腺癌中脑转移发生的整体概率较低，2%左右。但是，基于临床证据我们可以发现，HER2阳性晚期转移性乳腺癌中，脑转移发生很高，为50%左右。因此，系统肿瘤负荷极可能是导致HER2+乳腺癌脑转移发生的最重要原因之一。因此，无论是大分子单抗抑或是小分子TKI，若能强有力地降低患者的系统肿瘤负荷，都将对脑转移发生的预防起到重要作用，既往头对头的单靶研究已经证实这一点。