当前，HR阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的治疗格局已成形，不同CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗挺进了一线治疗序列，而靶向于PI3K/AKT/mTOR通路的众多创新药物夯实了后线治疗的防线。然而，在一线及后线治疗中各自有不同的治疗方案，需要结合临床研究中治疗方案的生存获益、毒副作用以及药物可及性等情况进行优选，并在生物标志物指导下进行优势获益人群的精准筛选。天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授与我们分享的以下几项2022年ASCO大会的重磅研究，可为上述问题提供一定的参考答案。
编者按：当前，HR阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的治疗格局已成形，不同CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗挺进了一线治疗序列，而靶向于PI3K/AKT/mTOR通路的众多创新药物夯实了后线治疗的防线。然而，在一线及后线治疗中各自有不同的治疗方案，需要结合临床研究中治疗方案的生存获益、毒副作用以及药物可及性等情况进行优选，并在生物标志物指导下进行优势获益人群的精准筛选。天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授与我们分享的以下几项2022年ASCO大会的重磅研究，可为上述问题提供一定的参考答案。
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PALOMA-2研究OS结果分析
研究简介
基于Ⅱ期PALOMA-1研究，哌柏西利（PAL）成为首个获批用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的CDK4/6i。PALOMA-2研究是一项旨在比较芳香化酶抑制剂（AI）来曲唑（LET）±PAL用于ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的Ⅲ期临床试验。既往中期分析显示达到主要终点，PAL＋LET联合组患者PFS相较于LET单药组有显著改善（27.6 vs 14.5个月；HR 0.56，95%CI：0.46～0.69；P＜0.0001）。本次ASCO大会报告了关键次要终点OS结果。
中位随访时间为90个月，PAL＋LET组和LET组患者的中位OS没有显著差异（53.9 vs 51.2个月；HR 0.956，95%CI：0.777～1.177；P=0.3378）。排除掉撤出研究或失访患者（分别有21%和13%）的事后敏感性分析显示，PAL＋LET组和LET组的OS分别为51.6个月和44.6个月（HR 0.869，95%CI：0.706～1.069）。
PAL＋LET组和LET组中分别有12%和27%的患者在后续治疗中接受CDK4/6i。在无病间期（DFI）＞12个月的患者中，PAL＋LET组和LET组的中位OS分别为66.3个月和47.4个月（HR 0.728，95%CI：0.528～1.005）。
研究点评
我们知道OS延长是晚期乳腺癌的主要治疗目标。在临床研究中，尤其是生存期较长的肿瘤类型，主要研究终点可以用PFS替代，但OS能否有延长仍是临床决策的重要考量。目前，瑞博西利系列研究显示一线治疗已经取得PFS及OS的获益。因此，PALOMA-2的OS阴性结果也引起了广泛热议和深入思考。
首先，不同的CDK是否不一样？在没有头对头研究的时候仍无法确切回答此问题，但另一个CDK4/6i阿贝西利一线治疗研究（MONARCH-3研究）的OS尤其值得期待。在同等条件下，PFS和OS双获益的方案会成为临床实践的优选方案。
第二，是否有其他因素可能导致PALOMA-2阴性结果？例如，入组患者基线特征带来的混杂影响，该研究中有高达22%的患者（辅助治疗停药后1年内复发）属于继发耐药，此类患者按照指南推荐往往选择CDK4/6i联合氟维司群；再者，研究中有相当高比例的患者失访或撤出研究；此外，研究治疗停止后，两组的后续治疗不匹配，LET组有更高比例患者选择CDK4/6i二线治疗，当后线治疗有非常好治疗手段可以继续延长患者生存时，要想在一线治疗获得OS阳性结果，则往往需要进行严格、精准的人群选择。
第三，临床实践中，哌柏西利联合AI是否仍可以作为一线治疗的优选方案？答案是肯定的，尤其是内分泌治疗敏感人群。但在多个CDK4/6i可及的情况下，临床选择会更多参考治疗的生存获益（包括PFS和OS）、药物可及性（比如医保政策）以及治疗的耐受性等多方面因素。
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FAKTION研究OS及生物标志物
研究简介
FAKTION是一项旨在评价AKT抑制剂（AKTi）Capivasertib±氟维司群用于AI失败HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的Ⅱ期研究，既往中期分析（ASCO 2019）显示Capivasertib联合组可显著改善患者PFS（10.3 vs 4.8个月，HR 0.58，95%CI：0.39～0.85；P=0.0049），而且Capivasertib治疗的获益并不局限在PI3K/AKT/PTEN通路改变（HR 0.59），无通路改变（HR 0.56）也可获益，即通路对PFS没有影响。这次ASCO大会报告了首次OS数据，而且采用NGS检测（比以往使用的ddPCR）增加了PI3K/AKT/PTEN通路的检测位点（下图），进一步分析通路改变对OS和PFS的影响。
在OS方面，Capivasertib组和氟维司群组分别为29.3个月和23.4个月（HR 0.66，95%CI：0.45～0.97；P=0.035）。在通路改变（PA）患者中，Capivasertib组和氟维司群组OS分别为39.0个月和20.0个月（HR 0.46，95%CI：0.27～0.79；P=0.005）。在非通路改变（PNA）患者中，则分别为26.0个月和25.2个月（HR 0.86，95%CI：0.49～1.52；P=0.60）。
ITT人群的PFS数据与此前相同（10.3 vs 4.8个月），但HR更新为0.56（95%CI：0.38～0.81；P=0.002）。值得注意的是，采用NGS增加检测位点后，PI3K/AKT/PTEN通路对PFS有影响：PA患者中Capivasertib组和氟维司群组的PFS分别为12.8个月和4.6个月（HR 0.44，95%CI：0.26～0.72；P=0.001）；而PNA患者中分别为7.7和4.9个月（HR 0.70，95%CI：0.40～1.25；P=0.23）。
研究点评
此次报告的OS结果显示，虽然ITT人群两组间OS没有显著差异，但Capivasertib组仍延长了将近半年，尤其是PIK3CA/AKT/PTEN通路异常患者的OS显著延长了19个月，死亡风险降低54%。FAKTION研究的成功填补了AKT抑制剂靶向治疗的空白。在晚期耐药乳腺癌精准检测引导精准治疗的路上，为患者提供了一种新的选择。
PIK3CA/AKT/PTEN通路的异常既与乳腺癌治疗耐药相关，又与不良预后相关，且在乳腺癌患者中存在此通路异常的比例较高，可达40%～50%。因此，PIK3CA/AKT/PTEN是乳腺癌精准治疗中重要的治疗靶点，对于克服耐药、改善生存有重要意义。
该研究入组人群是AI治疗失败后的转移性ER+/HER2乳腺癌患者，目前此类患者主要推荐选择CDK4/6i联合氟维司群。那么，在AI失败后应该优选AKTi还是CDK4/6i？FAKTION研究尚不能回答此问题，期待未来的Ⅲ期研究能够提供更多信息。
此外，数字PCR和NGS检测都可以实现对PIK3CA/AKT/PTEN通路的精准检测，但NGS检测覆盖度更广。上次中期分析显示，通路改变与否并不影响患者PFS获益，而此次采用覆盖位点更广的NGS检测显示，PIK3CA/AKT/PTEN通路的确对患者PFS和OS有影响，通路改变患者的获益更明显。这也验证了PIK3CA/AKT/PTEN通路可以用于指导治疗。随着检测技术的成熟，NGS在乳腺癌耐药性评估中的应用会越来越广泛。
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SOLAR-1研究生物标志物分析
研究简介
SOLAR-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评价PI3K抑制剂（PI3Ki） Alpelisib±氟维司群用于AI治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗。既往数据显示可显著改善携带PIK3CA突变患者的PFS（11.0 vs 5.7个月；HR 0.65，95%CI：0.50～0.85，P＜0.001）；尽管OS为阴性结果（39.3 vs 31.4个月；HR 0.86，95%CI：0.64～1.15；P=0.15），但在内脏转移（HR 0.68）和ctDNA阳性（HR 0.74）患者中获益趋势更好。
那么，Alpelisib的治疗获益是否会因为PIK3CA的突变谱和突变负荷（TMB）而发生变化？此外，患者在携带PIK3CA突变的同时，存在FGFR1/2、ESR1、TP53等其他突变是否也会影响Alpelisib的治疗获益？此次ASCO大会报告的一项探索性分析，使用NGS（FoundationOne CDx 324基因组）对基线组织样本进行回顾性检测，根据患者的PIK3CA肿瘤突变负荷（TMB）和其他同时携带的基因突变情况，来评估患者的PFS获益情况。
研究结果显示，PIK3CA突变和非突变患者有不同的基因表达谱。在PIK3CA突变队列中，不同TMB四分位数（Q1: 0～2.52，Q2：2.52～3.78，Q3：3.78～5.04，Q4：≥5.04 mut/megabase）患者均可从Alpelisib＋氟维司群治疗中获益。与FGFR1/2非突变患者相比，Alpelisib＋氟维司群对FGFR1/2突变患者带来的PFS获益更大。Alpelisib＋氟维司群带来的PFS获益与TP53、ESR1、CCND1、MAP3K1和ARID1A突变情况无关。
在MAPK通路改变（HR 0.43）、PI3K通路改变（HR 0.68）以及CDK4/6i耐药基因突变（HR 0.52）且同时携带PI3KCA突变患者中均可以看到alpelisib＋氟维司群治疗的PFS获益。
专家点评
这项SOLAR-1研究的生物标志物探索性分析显示，肿瘤的PIK3CA突变负荷并不会不影响患者从Alpelisib＋氟维司群治疗中的PFS获益；而且在PIK3CA突变患者中，同时携带其他大多数通路改变或耐药基因，均不会对Alpelisib＋氟维司群治疗的PFS获益发生影响，但同时携带PIK3CA和FGFR1/2突变的患者治疗获益更大。
我们知道基于SOLAR-1研究，PI3K抑制剂Alpelisib已经获批用于携带PIK3CA突变的HR+晚期乳腺癌患者治疗的相关适应症。随着基因检测带来更深入的突变信息，我们可以看到即使同时存在多种耐药因素，PI3K抑制剂的生存获益是一致的，这奠定了Alpelisib在HR阳性耐药性乳腺癌中作为优选方案的治疗地位。尽管SOLAR-1研究入组人群也是AI失败的患者，但基于CDK4/6i联合内分泌治疗确切的PFS和OS获益，NCCN、ASCO、ABC等国际众多指南中，主要将PI3Ki治疗推荐用于CDK4/6i治疗失败后、伴有PIK3CA突变的晚期乳腺癌。
随着AKTi药物研发的成功，作为靶向于同一信号通路的AKTi和PI3Ki，谁将成为CDK4/6i进展后的的优选方案？这将是未来值得关注的新研究方向。
郝春芳
医学博士，副主任医师
天津医科大学肿瘤医院乳腺内科
天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 委员
北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会 副主任委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会 常务委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会 常务委员
天津市药理学会肿瘤药理专委会 委员
天津市医疗健康学会肿瘤专委会 委员