欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）聚集了全球临床肿瘤学研究的精英，是全球最重要的肿瘤学术会议之一。2022年ESMO会议于当地时间9月9日～13日举行，多项研究最新数据进行了公布。
编者按：欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）聚集了全球临床肿瘤学研究的精英，是全球最重要的肿瘤学术会议之一。2022年ESMO会议于当地时间9月9日～13日举行，多项研究最新数据进行了公布。本期“ESMO 5分钟”栏目，我们邀请到了天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授对CDK4/6抑制剂一线治疗的MONARCH 3研究（LBA15）、DAWNA-2研究（LBA16）以及TROPiCS-02研究进行解读。
LBA15——Interim overall survival（OS）results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor（NSAI）in patients（pts）with HR+，HER2-advanced breast cancer（ABC）
MONARCH 3研究中期总生存期（OS）结果：阿贝西利联合非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）
研究简介
MONARCH 3研究证实了阿贝西利联合非甾体类芳香酶抑制剂（NSAI）作为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的初始治疗，无进展生存期（PFS）可显著提高。本次会议上MONARCH 3研究的第二次中期分析（IA2）的OS结果公布。
MONARCH 3是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，于2014年11月至2015年11月在22个国家的158个中心开展，共纳入了493例患者，患者以2∶1的比例随机分配至阿贝西利+NSAI组（n=328）和安慰剂+NSAI组（n=165）。该项研究详细的研究信息，包括研究主要终点PFS已公布（Goetz，JCO 2017）。OS是一个关键的次要终点，预设的第二次中期分析（数据截止至2021年7月2日）OS数据是在意向性治疗（ITT）人群中252例事件发生之后（80%计划事件用于最终的OS分析），最终的OS分析要求ITT人群至少发生315例事件，在内脏转移（sVD）亚组人群中至少发生189例事件，截止时间为2023年。使用分层log-rank检验并应用预定义的误差来分析ITT人群和内脏疾病（sVD）亚组OS获益的显著性。
在第二次中期分析时，中位随访70.2个月。在ITT人群中，阿贝西利+NSAI组的中位OS（mOS）为67.1个月，安慰剂+NSAI组的mOS为54.5个月（HR=0.754，95%CI:0.584-0.974，双侧P=0.0301）。
在sVD亚组中，阿贝西利+NSAI的mOS为65.1个月，安慰剂+NSAI组的mOS为48.8个月（HR=0.708，95%CI：0.508～0.985，双侧P=0.0392）。在第二次中期分析中，两组均未达到具有统计学意义的临界值。最终的OS分析正在进行中（预计2023年）。阿贝西利的安全性数据与既往一致。
结论：从MONARCH 3研究预设的第二次中期分析的OS数据中可以看到，无论是ITT人群还是sVD亚组，阿贝西利+NSAI组均显示出更长的OS（mOS延长＞12个月），但两组均未达到具有统计意义的阈值。
专家点评
本次ESMO大会上汇报了MONARCH 3临床研究随访70.2个月时ITT人群中总生存（OS）的第2次分析结果。结果显示，阿贝西利+NSAI与安慰剂+NSAI两组ITT人群的mOS分别为67.1个月和54.5个月（P=0.0301）。虽然未达到统计学意义的差异（预设P值≤0.018），但是实验组和对照组OS的绝对获益超过了12.6个月。CDK4/6抑制剂一线治疗的MONALEESA-2研究在2021年报告的OS最终结果（63.9个月vs 51.4个月），绝对差异也超过12个月，但有统计学差异。
2022年ASCO报道PALOMA-2研究显示ITT人群中OS为阴性结果（53.9个月vs 51.2个月），但是DFI大于12个月亚组，即一线治疗的患者中，哌柏西利组的OS达64个月。以上三项研究有共同的特点，第一，试验组的OS均超过60个月。第二，尽管MONARCH 3研究OS未见统计学差异，但是当前超过12个月的绝对差异，使得我们对未来的随访结果更加期待。
LBA16-Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole as 1st-line treatment for HR+/HER2-advanced breast cancer（DAWNA-2）:a phase 3 trial
一项Ⅲ期试验：达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑用于HR+/HER2-晚期乳腺癌（DAWNA-2）患者的一线治疗
研究简介
DAWNA-2是一项随机、多中心、双盲的Ⅲ期临床试验，在中国42个中心进行。针对未治疗的HR+/HER2-局部复发或转移性乳腺癌患者，按2∶1比例随机分为达尔西利+来曲唑/阿那曲唑组和安慰剂+来曲唑/阿那曲唑组（达尔西利：150 mg，po，qd，d1-21，q4w；来曲唑：2.5 mg，po，qd；阿那曲唑：1mg，po，qd）。主要终点为每位研究者的PFS。在186个（总预期的70.5%）PFS事件发生后（2022年6月1日）进行预先指定的中期分析。
456例患者随机分为达尔西利+来曲唑/阿那曲唑组（N=303）或安慰剂+来曲唑/阿那曲唑组（N=153）。中位随访时间分别为21.7和21.4个月，与安慰剂组相比，达尔西利组每位研究者的PFS显著改善（中位PFS，30.6个月[95%CI：30.6～NR]vs 18.2个月[95%CI：16.5～22.5]；HR 0.51[95%CI：0.38～0.69]，单侧P＜0.0001）。无论绝经状态如何，达尔西利的PFS获益都很显著。每位患者的客观缓解率（ORR）和反应持续事件（DoR）在达尔西利组中也有更好表现。
达尔西利组最常见的3级不良事件（AEs）是中性粒细胞减少（85.8%[3/4级，64.6%/21.2%]）和白细胞减少（66.6%[3/4级，65.9%/0.7%]）。严重不良事件（SAEs）在达尔西利组和安慰剂组的发生率分别为11.9%和6.5%，其中分别有4.0%和2.0%的SAEs是因AEs而中断治疗导致的。
结论：达尔西利联用来曲唑/阿那曲唑可显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS且毒性可控。继哌柏西利、瑞博西利和阿贝西利之后，达尔西利是第四种CDK4/6抑制剂，其联合来曲唑或阿那曲唑用于未治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，或用于氟维司群预处理过的HR+/HER2-晚期乳腺癌，显示有生存获益。
专家点评
我国自主创新的CDK4/6抑制剂达尔西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗疗效的DAWNA-1研究阳性结果已经在2021年进行公布。2022 ESMO大会上公布的LBA16（DAWNA-2研究）是达尔西利联合AI一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的研究。结果显示达尔西利组与对照组的中位无进展生存期PFS分别为30.6个月和18.2个月（HR=0.51，P＜0.0001），其HR值与另外三个CDK4/6抑制剂一线治疗的HR值相似。我国自主研发的达尔西利无论在二线还是一线治疗中均呈现阳性结果，看到其在中国人群中确切的生存获益，希望未来更多数据的公布，以体现其PFS的获益最终转化为OS的获益。
LBA76-Overall survival（OS）results from the phase 3 TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan（SG）vs treatment of physician’s choice（TPC）in patients（pts）with HR+/HER2-metastatic breast cancer（mBC）
Ⅲ期TROPiCS-02研究的总生存期（OS）结果：sacituzumab govitecan（SG）对比医生选择的治疗方案（TPC）用于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗
研究简介
TROPiCS-02研究是一项Ⅲ期临床试验，入组患者年龄≥18岁且为确定的不可切除的局部晚期HR+/HER2-或MBC；治疗方案为随机接受SG药物治疗或者医生选择的化疗（TPC；第1天和第8天用药，每21天为1个周期）。入组的患者至少要进行过一线内分泌治疗，紫杉烷和CDK4/6i治疗。符合条件的患者接受了至少二线但不超过四线的化疗。
研究的主要终点是通过BICR评估的PFS，关键次要终点是OS。根据试验设计，在出现350事件之后分析OS。如果OS有获益，再继续分析客观缓解率（ORR）和患者报告结局。
2022年ASCO大会上该研究PFS数据结果公布，SG与医生选择的治疗方案（TPC）相比，显示出显著的PFS获益（中位PFS：5.5 vs 4.0个月；HR 0.66；P＜0.001）。总生存（OS）在数字上有改善，但在统计学上不显著。本次ESMO大会上，研究第二次中期总生存期分析结果公布。
两组的中位OS为14.4 vs 11.2个月（HR=0.79，95%CI：0.65～0.96，P=0.020），有显著的统计学差异。
SG组对比TPC治疗组显著改善了患者的ORR，且显著延长DOR。两组的ORR为57%vs 38%，（OR=1.63，95%CI：1.03～2.56，P=0.035），两组的中位DOR为8.1 vs 5.6个月。
截止到2022年7月1日（中位随访12.5个月），有390例OS事件发生。SG组与TPC组相比，OS、ORR、生质量以及疲劳感均有显著改善。SG的安全性与既往研究一致，未发现新的安全性问题。
结论：针对既往内分泌治疗耐药HR+/HER2-mBC这一治疗选择有限的人群，与TPC相比，SG显示出了具有统计学意义和临床意义的OS改善，ORR和生存质量也有显著改善且安全性可控。这些数据支持应用SG治疗HR+/HER2-mBC患者可作为一种新的治疗方法。
专家点评
CDK4/6抑制剂已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线和二线治疗的优选，CDK4/6抑制剂治疗失败人群的治疗策略选择是临床中的难点和挑战，已经有换用不同靶向药物联合内分泌治疗或新型CDK7抑制剂或口服SERD类药物治疗的研究。2022年ASCO大会已经报告了TROPiCS-02研究中位PFS和首次中期分析的OS数据结果。摘要号-LBA76是2022 ESMO大会公布的靶向TROP-2 ADC药物SG用于CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗的疗效和安全性的TROPiCS-02研究OS第二次中期分析结果。显示SG与对照组的中位OS分别为14.4个月和11.2个月（HR=0.79，P=0.020），虽然差异具有显著的统计学意义，但是在数值上并未超过18个月，因此，CDK4/6抑制剂治疗失败患者的治疗仍然存在挑战。
此外，ADC药物DS8201a在HER2低表达患者中疗效的DB-04研究也得到PFS和OS双重获益，希望未来更多靶向药物或ADC药物能带来进一步的突破。