第十二届上海泌尿肿瘤国际论坛暨中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会高峰论坛、上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会2022年会于2022年11月26日顺利举行。
编者按：第十二届上海泌尿肿瘤国际论坛暨中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会高峰论坛、上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会2022年会于2022年11月26日顺利举行。为期一周的“学术周”活动安排了密集的手术演示、主旨报告和病例讨论等精彩内容，为国内外泌尿肿瘤同道献上了异彩纷呈的学术盛宴。复旦大学附属肿瘤医院朱一平教授在本次大会上带来了“尿路上皮癌术后辅助免疫治疗进展”的精彩报告，并在接受《肿瘤瞭望》的采访中进一步分享了辅助免疫治疗的相关问题。
《肿瘤瞭望》：您在临床中会选择哪些UC患者进行辅助治疗？常见的辅助治疗方案有哪些？
朱一平教授：尿路上皮癌（UC）包括膀胱癌、肾盂癌和输尿管癌，具有多中心性生长、易复发的特征。辅助治疗的目的是为了尽量杀灭微小残留病灶（MRD）、减少术后的肿瘤复发和转移。临床上主要选择高危的UC患者进行辅助治疗，例如T2-4a N0-x的TURBT术后患者，T2-4a或N+的膀胱癌根治术后患者，ypT2-4a或ypN+的新辅助治疗及膀胱癌根治术后患者。常用的辅助治疗方式是以铂类为基础的化疗，这也是目前指南一致推荐的辅助治疗方式；此外，近年来辅助免疫治疗也逐渐兴起。再者，除了全身治疗以外，放疗也是重要的辅助治疗手段，主要用于切缘阳性或者有可疑淋巴结残留的患者。因此，临床上我们会根据病情的不同，采用全身治疗和局部治疗相结合的方式进行UC辅助治疗。
《肿瘤瞭望》：在辅助免疫治疗方面，近年来有哪些重要研究进展？国内外指南是如何推荐的？
朱一平教授：目前的辅助免疫治疗主要集中在膀胱癌（因为多数研究入组患者以膀胱癌为主），而上尿路上皮癌（UTUC）仍然以POUT研究提供的铂类化疗方案为主。在辅助免疫治疗方面已经有CheckMate274、IMvigor 010两项重磅的3期临床研究报道。这两项研究的入组患者基本相似，以高危肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）患者为主，包括ypT2-4a或ypN+的新辅助化疗术后MIUC患者，T3-4a或N+的非新辅助化疗术后MIUC患者。虽然入组患者极为相似，但所获结果却截然不同。IMvigor 010研究使用PD-L1抑制剂阿替利珠单抗辅助治疗是阴性结果，没有达到预设的研究终点，试验组和对照组的DFS没有显著差异（19.4 vs 16.6个月；HR=0.89，P=0.24）；而CheckMate274研究使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗获得了阳性结果，DFS有显著延长（21 vs 10.9个月；HR=0.70，P＜0.001）。
目前，大家对这两项研究截然不同的结果仍有很多争论，但还没有确切原因可以解释这种差异，可能的原因有很多，比如上、下尿路肿瘤的患者比例不同，使用的药物机制不同（一个是PD-L1抑制剂，一个是PD-1抑制剂）等。然而，基于CheckMate274的阳性结果，NCCN、EAU、CSCO、CUA等国内外指南一致推荐纳武利尤单抗用于高危基层浸润性尿路上皮癌的术后辅助治疗。
《肿瘤瞭望》：有哪些生物标志物可用于指导辅助免疫治疗？
朱一平教授：目前可用于预测免疫治疗的生物标志物有PD-L1表达状态、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）以及肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）等，例如CheckMate274研究中，PD-L1表达≥1%的患者DFS获益更显著（NR vs 10.8个月，HR=0.53）。除此以外，ctDNA等液态活检或者微小残留病灶（MRD）检测也成为近年来指导免疫治疗的标志物。尽管IMvigor 010研究ITT人群为阴性结果，但在ctDNA阳性患者中，DFS（HR 0.58，P=0.0005）和OS（HR 0.59，P=0.0059）均有显著获益。基于这项研究的探索性结果，研究者进一步开展了IMvigor 011研究，将阿替利珠单抗用于ctDNA阳性的高危MIBC患者术后辅助治疗。因此，我们认为ctDNA有可能成为未来预测UC辅助免疫治疗的有效的生物标志物。
《肿瘤瞭望》：免疫+化疗在晚期一线并未成功，而ADC或者ADC联合免疫治疗已经在晚期治疗大展身手，您认为这些晚期方案未来是否可用于早期治疗？
朱一平教授：目前mUC一线治疗的各大指南推荐仍然是化疗，3项免疫联合化疗的大型3期临床研究（IMvigor 130、KEYNOTE 361、DANUBE）都是阴性结果，没有实现“1+1＞1”的效果，目前仅有JAVELIN Bladder研究提供的一线化疗后免疫维持治疗模式，而一线免疫联合化疗的研究均未获得成功。尽管如此，尚不能完全否定免疫联合化疗的疗效，在一些早中期UC围术期治疗研究中，免疫联合化疗仍表现出较高的客观缓解率，比单用化疗有明显的疗效提高。因此，同一个治疗方案在不同的疾病阶段可能表现出不同的疗效。
再者，抗体偶联药物（ADC）是近年来mUC领域的研究热点，利用单克隆抗体的靶向性和高效的载荷药物，可达到非常好的疗效，包括我们国产的HER2 ADC维迪西妥单抗、国际上的Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗和Nectin-4 ADC enfortumab vedotin，在mUC后线治疗中取得了许多突破进展，而且ADC联合免疫治疗也展现了很好的协同效应，在一些小样本的围术期治疗研究中，客观缓解率可达70%以上。因此，我们相信ADC或ADC联合免疫治疗未来也有很好的应用前景，希望这些新治疗方案能够为早期UC患者带来更多治愈希望。
朱一平教授
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任医师，医学博士，硕士生导师
法国斯特拉斯堡大学访问学者
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会膀胱癌学组委员
CSCO尿路上皮癌专委会委员
CSCO免疫治疗专委会委员
上海市泌尿外科临床质控专家委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专家委员会委员
上海市中西医结合泌尿外科委员会委员
JCO泌尿专刊中文版编委
SIU国际会员
山东省青年创新协会会员