华中科技大学同济医学院附属协和医院张涛教授、陶凯雄教授团队开展的“新辅助短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合化疗对比长程放化疗序贯化疗治疗局部晚期直肠癌”随机对照Ⅲ期UNION研究（摘要号：LBA25）入选ESMO会议的 proffered paper presentation（优选口头报告）。
编者按：2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月20日～24日在西班牙马德里召开。华中科技大学同济医学院附属协和医院张涛教授、陶凯雄教授团队开展的“新辅助短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合化疗对比长程放化疗序贯化疗治疗局部晚期直肠癌”随机对照Ⅲ期UNION研究（摘要号：LBA25）入选ESMO会议的 proffered paper presentation（优选口头报告）。《肿瘤瞭望》对张涛教授、陶凯雄教授进行了专访，两位教授分别从内科和外科角度对UNION研究进行了解读，对直肠癌围手术期治疗分享了自己的见解和思考。本期整理了相关内容，以飨读者。
张涛教授访谈
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肿瘤瞭望：新辅助短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合CAPOX治疗直肠癌的随机对照Ⅲ期UNION研究成功入选2023年ESMO会议proffered paper presentation（优选口头报告）。请您谈一谈，当前直肠癌的诊疗现状，以及开展UNION研究的背景？
张涛教授：今年ESMO会议公布的中国的UNION研究的主要终点表现良好。经过多年的发展，直肠癌的新辅助治疗已有长程放化疗和短程放疗。在北美，主要是采用新辅助长程放化疗；在欧洲，主要是采用短程放疗后延期手术治疗，间隔期加上化学治疗以提高病理完全缓解率。实际上，在各大诊疗指南，包括CSCO、NCCN、ESMO指南，这两种不同的术前放疗方式都被推荐，但是无论是新辅助长程同步放化疗，还是短程放疗后加化疗治疗中低位直肠癌的疗效好像都达到了瓶颈期，免疫治疗可能会给患者提供更多的机会。
我们从VOLTAGE-A研究受到了启发，它采用长程放化疗同步免疫治疗，对于MSS人群的pCR率达到30%。免疫治疗来临之后，除了MSI-H患者是免疫治疗优势人群外，占大多数的MSS患者是否也能从免疫治疗中获益？尚不清楚。放射治疗，尤其是大分割的放疗，和免疫治疗具有协同作用，因此，我们当时考虑短程放疗序贯化学和免疫治疗会不会提高病理完全缓解率（pCR）？2019年，我们在江苏恒瑞医药股份有限公司的支持下设计了一项短程放疗联合卡瑞利珠单抗和CAPOX新辅助治疗直肠癌的Ⅱ期研究。患者短程放疗后接受两个周期卡瑞利珠单抗和CAPOX后进行TME（全直肠系膜切除术），最后我们发现这个新的治疗模式的pCR达到48.1%，这让我们感到非常高兴。随后，在江苏恒瑞医药股份有限公司的支持下，由我们中心牵头的全国共9家非常好的研究单位一起开展了此项前瞻性、多中心、随机Ⅲ期UNION研究，通过两年的工作，此研究已达到其主要终点。
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肿瘤瞭望：请您为我们介绍一下此项Ⅲ期UNION研究的研究设计，以及开展此项研究的过程中遇到了哪些问题或挑战？
张涛教授：UNION研究是一项前瞻性、多中心、随机Ⅲ期研究，是由我们中心牵头的全国共9家中心开展的。最终入组231例，随机地分为两组，研究组113例，对照组118例。研究组接受短程放疗序贯两周期卡瑞利珠单抗联合CAPOX后进行TME，术后接受六个周期卡瑞利珠单抗联合CAPOX治疗，随后卡瑞利珠单抗维持治疗，总治疗时间不超过一年；对照组接受长程同步放化疗序贯两周期CAPOX后进行TME，术后接受六个周期CAPOX治疗。
第一，在开展此项研究的过程中最大的挑战就是此项研究启动于正处于新型冠状病毒流行期的2021年7月，我们很担心会影响研究的入组，但是，在各个中心团队的通力协作下，我们最终还是非常顺利地完成了入组，截至今年3月，20个月入组了231例患者。这也非常感谢我们各位研究者的共同努力。
第二，在封控期间我们非常担心研究方案的执行率，因为封控期间可能会发生很多意外，脱落率比较高会影响研究的质量。但是，在我们各位研究团队的共同努力下，研究方案的执行率很好，没有太多的患者因为封控而产生方案违背，脱落率也在10%以内，这对我们研究的质量有很大地保证。
第三，在研究期间，我们遇到了一个专业性挑战。因为在经典的术前放化疗中，cCR（临床完全缓解）率和pCR率有较好的一致性，然而，免疫药物加入后，让我们始料不及的是临床的影像cCR率和最终的pCR率之间存在巨大的差距。现行的评估cCR率的方法不能很好地反映最终的疗效。我们在这方面也进行了一些探索，希望在后续的研究中能够在cCR和pCR的一致性影像评估方面做出更多的研究成果。
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肿瘤瞭望：请您为我们介绍一下此项短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合CAPOX作为局部晚期直肠癌患者术前治疗的UNION研究的主要结果，包括有效性和安全性数据，以及研究结果对目前临床实践有哪些价值？
张涛教授：有效性数据显示，在此项研究的主要终点pCR率上，研究组的pCR率为39.8%，对照组为15.3%，P＜0.001。因此，短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合CAPOX对比长程同步放化疗序贯CAPOX在病理完全缓解率上有非常显著的提高；在肿瘤退缩率方面，研究组的中位肿瘤退缩率为98%，对照组为85%；在保肛率方面，研究组的保肛率达到94.2%，对照组为89.9%。关键的次要终点为3年DFS以及OS，这些数据还需要进一步随访。
安全性数据显示，在所有的不良事件（AE）以及与治疗相关的AE上，两组没有显著性差异。此新的治疗模式与经典的放化疗模式相比没有增加更多的副作用；在手术相关的并发症方面，两组也没有显著性差异。
为什么要做此项研究？结直肠癌是男性第二高发的恶性肿瘤，中国结直肠癌患者中，直肠癌的比例比西方的更高，有一半的中国中低位直肠癌患者的肿瘤位于距肛缘5CM以下。对于此类患者，我们既要保证其生命，也要考虑保留患者的肛功能，提高其生活质量。大家都在思考怎样提高病理完全缓解率，给中低位直肠癌患者带来观察等待（W&W）的机会，实现保留患者的肛功能。UNION研究较高的病理完全缓解率在临床上具有非常大的价值。如果我们能够让更多的患者达到病理完全缓解，就有更多的患者有机会免除手术的痛苦，那不光能够保命，还能有更多的保肛机会，保留正常的肛功能，提高患者生活质量，这符合患者和医务人员对这个疾病治疗的更高的追求。在患者基线分析中，肿瘤位于距肛缘5CM以下的患者占到将近一半，Ⅲ期的患者占到将近80%。我们过去认为此治疗方案可能对相对早期，比如T3N0-1的患者会有很好的效果。后来我们发现，对于相对比较晚期的T4，甚至N2的患者也同样具有比较好的效果，比既往研究的pCR率也有所提升。
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肿瘤瞭望：今年ESMO会议在局部晚期直肠癌的术前治疗方面还公布了哪些最新进展？请结合您的临床和科研经验，谈谈直肠癌领域未来的前行方向？
张涛教授：很高兴，在直肠癌围手术期治疗的“中国好声音”里面，UNION研究和中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授的CONVERT研究都被选为在今年ESMO会议优选口头报告专场进行口头发言，公布研究结果。今年ESMO会议关于结直肠癌围手术期治疗的研究还有探讨PD-1和LAG3新辅助治疗dMMR结直肠癌的NICHE-3研究、ctDNA指导辅助治疗的GALAXY研究、术后液体活检引导III期和高危II期结肠癌患者的治疗的PEGASUS试验、结直肠癌标准辅助治疗后使用阿司匹林的国际III期ASCOLT试验，这些研究均公布了最新研究结果。
关于直肠癌领域的未来，我们一直在不停地追求疗效，这是我们医务工作者的使命。就我个人而言，对于中低位直肠癌还有很多的痛点需要我们去解决。第一，基于目前的基础研究和临床研究，大家对新辅助治疗模式还会有更多的探索。UNION研究是全球首个新辅助短程放疗序贯化疗和免疫治疗的Ⅲ期研究，具有不错的研究结果，但是，其他的组合会不会具有更好的疗效？大家还会继续探索。第二，过去的新辅助治疗只有放疗和化疗，现在逐渐地加入免疫治疗，但是，靶向治疗在新辅助治疗中还没发挥应有的作用，将来会有更多探索新辅助靶向治疗的研究。第三，将来不可能是一个治疗方案囊括所有患者。在精准医学的背景下，中低位直肠癌的分层治疗、Biomarker为指导的个体化新辅助治疗，甚至新辅助细胞治疗或疫苗等都是我们关注的热点。总之，我们希望不停地通过探索性研究为患者带来更多的生存希望，和更好的生活质量。
陶凯雄教授访谈
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肿瘤瞭望：新辅助短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合CAPOX治疗直肠癌的随机对照Ⅲ期UNION研究成功入选2023年ESMO会议proffered paper presentation（优选口头报告）。请您谈一谈，当前直肠癌的诊疗现状，以及开展UNION研究的背景？
陶凯雄教授：最近几年，直肠癌的发病和治疗模式都出现了很大的变化。国际、国内诊疗指南均推荐局部进展期中低位直肠癌进行新辅助治疗，即在手术治疗之前，采用放疗、化疗和免疫治疗等治疗措施来杀伤部分肿瘤细胞，或者杀死一些肿瘤组织，达到降期、降级和降低局部复发率的效果，然后再进行手术，以提高保肛率和长期生存率。局部进展期中低位直肠癌的新辅助治疗包括短程放疗联合化疗和长程放疗联合化疗。
近几年，免疫治疗非常的火热，给患者带来了非常好的治疗效果，已在多种晚期瘤种被推荐为一线治疗。在临床中，我们发现术前免疫治疗、短程放疗和化疗，比如CAPOX方案，有相互协同作用，能够更好地杀死癌细胞，达到降期降级的作用。因此，我们中心早期开展了一项短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案治疗局部晚期直肠癌的Ⅱ期研究。结果显示，pCR率达到48.1%，这意味着近一半的接受此方案治疗的患者的肿瘤细胞被完全杀死。随后，我们中心牵头的全国共9家中心进行短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案治疗局部进展期直肠癌的多中心、前瞻性Ⅲ期UNION研究，希望能够通过此Ⅲ期临床研究来验证之前Ⅱ期研究中观察到的较好的疗效和安全性。
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肿瘤瞭望：请您谈一谈开展Ⅲ期UNION研究的过程中遇到了哪些问题或挑战？
陶凯雄教授：在2020年中期，我们获得了Ⅱ期临床研究的有效性和安全性数据，在2020年底开始筹备Ⅲ期研究，经过前期的准备，包括多中心的交流沟通、伦理和科学性考察，在2021年7月正式开展此项全国多中心、随机、前瞻性Ⅲ期UNION研究，到2023年3月入组结束。最近一两年正处于全世界新冠疫情大流行期间，由于疫情的影响多地不断地出现封控，在开展此项研究的过程中在招募患者和患者就诊都存在一些困难，很多患者不能及时就诊。但是，经过大家的不断努力，在20个月左右就顺利地完成了全部患者的入组。非常感谢所有参与此项研究的研究者们，尤其是各个中心的PI，这涉及多学科团队协作来完成此项临床研究，同时非常感谢患者和患者家属的理解和支持。
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肿瘤瞭望：短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合CAPOX的术前治疗是否对手术产生一定的影响（如手术方式、安全性等）？作为外科医生，请您分享一下该研究结果对目前临床实践有哪些价值，以及为局部晚期直肠癌的多学科合作带来了哪些改变？
陶凯雄教授：作为一名外科医生，我非常关心外科手术是否安全，术后是否出现并发症。术前治疗会不同程度地影响手术，相较于做过术前治疗的患者，没做过术前化疗、放疗等任何治疗的患者的影响手术的因素要少很多。
UNION研究将短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案对比长程放化疗序贯CAPOX方案治疗局部晚期直肠癌。从临床观察到的安全性数据来看，在术前治疗时期研究组和对照组的患者均出现一定比例的血液学毒性、消化道反应等毒副反应，但是两组间没有显著差异；两组患者在组织的水肿程度和组织解剖的难易度上没有显著差异，相反，我们观察到研究组需要进行预防性造口的比例比对照组低，即患者有可能从短程放疗中获益的趋势，但是没有统计学差异。总体来讲，研究组和对照组的术前毒副反应、影响手术难度的因素，以及吻合口出血、瘘等术后并发症均没有显著差异。UNION研究现有数据提示我们，需要做新辅助治疗的中低位直肠癌患者选择经典的长程放化疗或选择短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合CAPOX方案都是可以接受的，其毒副作用、手术难度和术后并发症都是可以接受的，这也体现出我们这项临床研究的优势。
在进行UNION研究的过程中，患者出现并发症时我们会通过多学科讨论后进行相应处理。通过此项Ⅲ期临床研究，我们所有治疗结直肠肿瘤的外科医生对多学科相互协作理念会有更加深入的理解，有助于这个理念在临床工作中的推广，这也是一个非常好的诊治肿瘤的新模式。