2024年4月5日，FDA加速批准德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd，DS-8201）用于已接受过系统性治疗以及没有更多治疗手段的不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）实体瘤。《临床肿瘤学杂志(JCO)》几个月前发表的一篇初步摘要已引发了大量讨论，论文题为“德曲妥珠单抗治疗HER2表达实体瘤患者的疗效和安全性：Destiny-PanTumor02 II期试验的主要结果”。本文介绍希望之城综合癌症中心Maurie Markman教授对Destiny-PanTumor02研究这篇摘要的点评。
2024年4月5日，FDA加速批准德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd，DS-8201）用于已接受过系统性治疗以及没有更多治疗手段的不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+）实体瘤。《临床肿瘤学杂志(JCO)》几个月前发表的一篇初步摘要已引发了大量讨论，论文题为“德曲妥珠单抗治疗HER2表达实体瘤患者的疗效和安全性：Destiny-PanTumor02 II期试验的主要结果”。本文介绍希望之城综合癌症中心Maurie Markman教授对Destiny-PanTumor02研究这篇摘要的点评。
Maurie Markman
希望之城综合癌症中心
研究简介
德曲妥珠单抗治疗HER2表达实体瘤患者的疗效和安全性：Destiny-PanTumor02 II期试验的主要结果
德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种靶向人表皮生长因子2（HER2）的抗体-药物偶联物（ADC），已被批准用于治疗表达HER2的乳腺癌和胃癌以及HER2突变型非小细胞肺癌。其他HER2表达实体瘤的治疗方式有限。这项开放标签的II期研究评估了T-DXd（每3周1次，每次5.4 mg/kg）治疗HER2表达（免疫组织化学[IHC]3+或IHC 2+）的局部晚期或转移性疾病，患者接受≥1次全身性治疗或没有其他治疗方案。主要终点是研究者评估的经证实的客观缓解率（ORR）。次要终点包括安全性、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究结果
在主要分析中，267例患者在7个肿瘤队列（子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、胆管癌、胰腺癌和其他肿瘤）接受了治疗。中位随访12.75个月。
所有患者中，ORR为37.1%（n=99；[95%CI:31.3~43.2]），所有队列的患者均达到疾病缓解。中位DOR为11.3个月（95%CI:9.6~17.8）；中位PFS为6.9个月（95%CI:5.6~8.0）；中位OS为13.4个月（95%CI:11.9~15.5）。
在各队列中，各肿瘤类型患者的ORR如下：子宫内膜癌57.5%、宫颈癌37.5%、卵巢癌42.5%、膀胱癌41.5%、其他肿瘤35.0%、胆道癌26.8%和胰腺癌12.0%。
经中心实验室检测确认肿瘤HER2表达IHC 3+患者（n=75）中，ORR为61.3%（95%CI:49.4~72.4），中位DOR为22.1个月（95%CI:9.6~未达到），中位PFS为11.9个月（95%CI:8.2~13.0），中位OS为21.1个月（95%CI:15.3~29.6）。
40.8%的患者发生≥3级药物相关不良事件；10.5%的患者经判定发生了药物相关性间质性肺疾病（ILD），其中3例死亡。
图1.研究者根据RECIST 1.1评估了应答情况。(A)根据HER2状态，不同肿瘤队列的ORR。(B)根据肿瘤类型，肿瘤大小的最大变化。(C)根据肿瘤类型，客观缓解患者的DOR。
结论
研究表明，T-DXd在经治HER2表达肿瘤患者中实现持久的临床获益、有意义的生存结局和与已知特征（包括ILD）一致的安全性。在IHC 3+人群中观察到最大获益。这些数据支持T-DXd作为HER2表达实体瘤患者的不限肿瘤治疗手段。
Dr.Markman点评Destiny-PanTumor02试验
ADC引起了人们的极大兴趣，并且已经进行了数年的研究。ADC研发的概念是关注一个特定的分子靶点，然后观察该药物在多种肿瘤类型中的价值。T-DXd已经被FDA批准用于HER2表达的乳腺癌和胃癌，以及HER2突变的非小细胞肺癌。Destiny-PanTumor02是一项令人着迷的研究。本试验观察了多种肿瘤类型，包括子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、胆道癌、胰腺癌和其他肿瘤。
首先，在之前接受过至少1次治疗的患者人群中，或者在无标准治疗方案的情况下，ORR为37.5%。IHC 3+患者的客观缓解率明显更高（61.3%）。
具体到子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌的数据，对于IHC 2+和3+人群，子宫内膜癌队列的客观缓解率是57.5%，宫颈癌队列是37.5%，卵巢癌队列是42.5%。对于IHC 3+的患者，ORR数值更高（尽管患者例数更少）。
我还应该指出，尽管本试验的纳入标准是患者之前至少接受过一种治疗方案，但对于子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌，根据肿瘤类型，本试验中的患者实际上接受了至少两种，有时最多三种、四种或更多种治疗方案。这一点很有吸引力，目前的状况是，只要有证据表明这三种妇科恶性肿瘤的患者存在HER2过表达，T-DXd治疗的客观缓解率会超过40%，并且这些治疗缓解能持续相当一段时间。
Destiny-PanTumor02试验显示，对于这些肿瘤类型，我们将有一种新的治疗方法，用于治疗迄今为止对初始治疗或标准治疗无效的患者。非常重要的是，越来越多的基于分子的疗法出现，尽管这些疗法治疗的患者在每种肿瘤类型中只占一小部分，但只要有靶点，这对这些患者来说是一个非常合理的治疗选择。
我鼓励所有的肿瘤科医师、恶性肿瘤的患者及其家人看看这篇论文或这篇论文的亮点。未来还会有更多ADC药物、肿瘤分子靶向治疗和精准医学的信息发布，这些是肿瘤领域未来药物研发的关键。
来源
Trastuzumab Deruxtecan:Effects in Multiple Cancer Types-Medscape-Mar07，2024.
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