在宫颈癌这一妇科恶性肿瘤的治疗领域，复发或转移性宫颈癌（r/mCC）的治疗一直是临床医生和患者面临的重大挑战，既往数据显示，这类患者5年生存率仅为17%。尽管近年来免疫治疗的兴起为这一领域带来了新的治疗手段，但患者的生存率和生活质量的改善仍然有限。

 

2023年，DUBHE-C-204研究的公布为r/mCC的治疗带来了新的曙光。该研究随访14个月的结果证实，艾托组合抗体联合顺铂/卡铂+紫杉醇±贝伐珠单抗一线治疗r/mCC，客观缓解率（ORR）达81.0%，疾病控制率（DCR）达98.3%，中位PFS高达14.3个月，且整体安全性可控，这些数据提示，这一联合方案有潜力成为r/mCC一线治疗的新标准。今年，DUBHE-C-204研究随访24.6个月的结果入选中国临床肿瘤大会（CSCO）口头报告环节，为临床治疗提供了更加坚定的信心。更新的结果显示，与之前报道相同，ORR为81.0%、DCR为98.3%，中位PFS和OS分别为15.1个月和未达到，进一步证实了该治疗方案的长期疗效和安全性。

 

对此，我们特邀辽宁省肿瘤医院王丹波教授对该研究及其更新结果进行深入解读，其将从临床专家的角度，为我们剖析这一研究结果的临床意义，探讨其在满足未满足的临床需求方面的潜力，并展望其在宫颈癌治疗领域的未来发展方向。

 

2024 CSCO现场汇报图

 

艾托组合抗体是靶向程序性死亡受体1（PD-1）及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的组合抗体。DUBHE-C-206研究已证实艾托组合抗体用于r/mCC二线及以上治疗的有效性。本研究（NCT05179317）评估了艾托组合抗体加化疗联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗r/mCC的安全性及有效性。本次公布的为研究的更新结果。

 

 

本研究采用开放、非随机、多中心设计。纳入人群为既往未接受过系统性治疗的r/mCC患者，病理类型为鳞癌、腺癌或腺鳞癌，ECOG体力状况评分0~1。给药方案（均静脉输注）：艾托组合抗体（5 mg/kg，D1）、紫杉醇（175或135 mg/m2，D1）、顺铂（50 mg/m2，D1或D2）或卡铂（血药浓度-时间曲线下面积=5，D1）不联合（队列1）或联合贝伐珠单抗（15 mg/kg，D1或D2；队列2）。每个周期3周，共6个周期。后使用艾托组合抗体不联合或联合贝伐珠单抗进行维持治疗，直至疾病进展、毒性不能耐受、开始新的抗肿瘤治疗、失访、退出研究或死亡。主要研究终点为安全性，次要研究终点包括基于RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）等。

 

 

2021年6月至2022年3月共招募60例受试者（两队列各30例），均纳入安全性分析集，其中58例有至少一次基线后的肿瘤评估，被纳入了疗效可评价分析集（队列1，28例；队列2，30例）。

 

截至2024年3月8日，中位随访时间为24.6个月。患者基线特征如表1所示。

 

表1 DUBHE-C-204研究患者基线特征

 

45例（75.0%）患者发生了3级及以上治疗相关不良事件（TRAE），其中最常见的为中性粒细胞降低（23例；38.3%）、白细胞计数降低（19例；31.7%）及淋巴细胞计数降低（11例；18.3%）。严重TRAE和导致停药的TRAE的发生率分别为35.0%（21例）和31.7%（19例）。3级及以上免疫相关不良事件的发生率为16.7%（10例）。

 

与之前报道相同，ORR为81.0%（47例）、DCR为98.3%（57例）。中位PFS和OS分别为15.1个月（95%CI为9.2~20.2）和未达到（95%CI为21.9~无法评估）。队列1和2的中位PFS分别为14.3个月和16.4个月，中位OS分别为27.0个月和未达到。

 

 

中位随访时间24.6个月的更新数据显示，艾托组合抗体加化疗联合或不联合贝伐珠单抗一线治疗r/mCC安全、有效。联合贝伐珠单抗队列的PFS长于不联合队列。艾托组合抗体联合紫杉醇-顺铂/卡铂加或不加贝伐珠单抗一线治疗r/mCC的III期研究正在进行中。

 

 

宫颈癌是全球女性健康的一大威胁，因此，革新治疗手段变得尤为迫切。近年来，免疫治疗的突破性进展，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）的深入研发和探索，为宫颈癌治疗领域带来了革命性的变革。这些创新的治疗策略不仅加深了我们对肿瘤免疫机制的理解，也为患者提供了全新的治疗选择和希望。

 

然而，尽管单靶点ICIs在r/mCC的治疗中已经取得了一定的成效，包括延长了患者的中位生存期，但是对于PD-L1阴性患者以及更广泛的患者群体，现有的治疗效果仍有提升空间。这表明，为了满足不同患者群体的需求，我们需要进一步探索更有效的治疗方案。在这一探索过程中，“双免疗法”即联合使用两种免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂）的策略，因其能发挥协同抗肿瘤的效果而备受关注。这种联合疗法的目的是更全面地激活患者的免疫系统，以期达到更优的治疗效果。

 

在这样的背景下，齐鲁制药率先应用全球首创的MabPairTM技术平台，研发了首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体——艾托组合抗体，这一突破性药物通过同时作用于两个关键的免疫检查点，不仅有效解除了对T细胞活化的抑制和恢复了T细胞对肿瘤的杀伤作用，还进一步杀伤了抑制免疫反应的Treg细胞，从而显著改善了肿瘤微环境，并在肿瘤免疫循环中形成了正向的反馈循环。

 

在DUBHE-C-204研究中，艾托组合抗体的疗效并没有让研究者失望，其与化疗±贝伐珠单抗的联合方案一线治疗r/mCC的疗效和安全性得到了充分验证。2023年，该研究随访14个月的结果在ESMO大会上进行了展示，其出色的疗效数据引起了广泛关注。进一步随访24.6个月后，研究结果在CSCO大会上入选口头报告，再次证实了艾托组合抗体的疗效。与前期报道的结果一致，艾托组合抗体联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗r/mCC，ORR达81%，DCR高达98.3%，中位PFS为15.1个月，中位OS尚未成熟。安全性方面，研究中不良事件的发生率以及类型均与PD-1单抗相关方案类似，显示出整体的安全性是可控且易管理的。这些积极结果再次支持艾托组合抗体联合化疗+贝伐珠单抗有望作为r/mCC一线治疗的新标准。

 

目前，艾托组合抗体+紫杉醇+顺铂/卡铂+/-贝伐珠单抗一线治疗r/mCC的III期研究正在积极推进中。这项随机、双盲、安慰剂对照的研究将进一步巩固艾托组合抗体在宫颈癌一线治疗中的科学地位。我们期待，随着研究的不断深入，艾托组合抗体将为中国的r/mCC患者提供更加适合、经济有效的治疗新选择，为患者带来更大的生存获益和希望。