编者按：随着抗HER2治疗技术的不断进步，从新辅助治疗到辅助治疗策略日益精细化和个体化。尽管已取得显著疗效，但如何精准指导后续治疗、优化治疗方案以及减少治疗副作用等问题仍需进一步探索。在2024年CSCO年会上，肿瘤瞭望特邀复旦大学附属华东医院葛睿教授深入剖析了HER2阳性早期乳腺癌的治疗现状、面临的挑战及未来发展趋势。

葛睿教授：HER2阳性早期乳腺癌有较高的复发风险，因此对于这部分患者，我们的关注度更高。在初诊时，对于早期乳腺癌患者我们会进行区分，看哪些患者适合纳入新辅助治疗，哪些适合直接采取手术治疗，并根据患者之后的复发风险决定后续的治疗强度。

 

对于肿块较大、腋窝淋巴结阳性且被纳入新辅助治疗的这部分患者，通过抗HER2治疗药物和化疗的有效结合，以期达到降期、保乳或者保腋窝的目的，从而为手术服务。对于新辅助治疗阶段达到病理完全缓解（pCR）的患者，预示着其后期也会有较好的治疗疗效。对于non-pCR的患者，在辅助治疗阶段通过治疗方案的调整，患者也会有较好的预后。比如我们会参考KATHERINE研究的结果，在辅助治疗阶段优选T-DM1进行辅助治疗的优化，从而使non-pCR患者的预后与pCR患者的预后接近。

 

对于直接手术治疗的患者，在后续的辅助治疗中，我们会基于患者的临床特点、复发风险进行治疗分层。比如对于腋窝淋巴结阳性、肿块较大的患者，我们会选择双靶联合不同的化疗方案进行治疗。对于部分患者我们也可以在一年靶向治疗基础上进行辅助强化治疗，以更好的提高患者整体的治疗疗效。对于肿块较小、腋窝淋巴结阴性的患者，APT研究结果提示，单靶联合紫杉周疗方案，也可以达到很好的IDFS。

 

在HER2阳性早期乳腺癌治疗领域，我们面临以下挑战：第一，如何找到合适的生物标志物指导患者后续的治疗。第二，目前仍缺乏头对头的随机对照研究数据评估治疗方案的优效性。如H+TKI与HP双靶之间的优效性。第三，我们还需要更为精准、便捷、易操作的检查手段来评估哪些患者需要进行化疗，哪些患者可以豁免化疗。希望后续不同的临床研究可以给我们带来更多答案和启示。

 

葛睿教授：自4月份发布至今，对于2024版CSCO BC指南的解读络绎不绝。在HER2阳性早期乳腺癌患者治疗领域有以下几点更新值得我们特别关注：第一，在新辅助领域，THP×4方案由原I级推荐调整为II级推荐，THP×6方案为I级推荐。这一更新凸显了两大特点，1、对于这部分患者，我们坚定的优选HP为基础的双靶联合方案作为新辅助治疗患者的I级推荐。2、强调足疗程的治疗理念，因为只有新辅助阶段达到足疗程治疗，才可以甄别哪些患者能够达到pCR，从而指导患者后续阶段的辅助治疗。

 

第二，随着生物制剂和不同剂型药物可及性的提高，注释部分也进行了更新：备注中增加H、P为国内已获批的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及皮下制剂。这提示我们除了原研药物以外，还有生物类似药、皮下制剂可以选择。

 

 

第三，基于药物可及性，在证据级别上我们也进行了微调。对于术前抗HER2治疗仅使用曲妥珠单抗，且non-pCR的患者，辅助治疗I级推荐T-DM1证据由1B调整为1A，III级推荐新增后续强化奈拉替尼治疗（2B）。在辅助治疗中，依旧体现根据临床危险因素进行分层并指导临床治疗的理念，让患者能够在可耐受的情况下获取最优的治疗模式。

 

 

葛睿教授：我们最先认识的TKI药物是拉帕替尼，如今在临床中吡咯替尼应用的也较为广泛。除此之外，TKI药物还包含奈拉替尼、图卡替尼等。TKI药物在HER2阳性乳腺癌患者治疗中有明确的治疗地位。

 

在早期乳腺癌治疗领域，PHEDRA研究探索了吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛新辅助治疗的有效性和安全性。结果显示，与安慰剂组相比，4个周期的吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛新辅助治疗方案可将总病理学完全缓解率（tpCR）提高19.0%（41.0%vs 22.0%，95%CI：9.5~28.4，单侧P＜0.0001），且毒性可控。基于此，吡咯替尼与曲妥珠单抗和多西他赛联合用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者新辅助治疗的适应证获批。因此，我们也需要去探索哪些患者应用吡咯替尼联合曲妥珠单抗方案治疗疗效会优于传统的曲帕双靶治疗方案。此外，我们还应考虑TKI治疗后，辅助阶段应该如何对这些患者进行治疗。

 

TKI在HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗领域阶段有更大的战场。PHOEBE研究、PHENIX研究共同奠定了吡咯替尼联合方案在晚期二线患者治疗中的地位，而PHILA研究中的吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛方案在曲妥珠单抗治疗敏感的患者中也显示了较好的临床疗效。由此可见，TKI药物在晚期乳腺癌患者治疗领域有着广阔的治疗前景。更值得一提的是，由于分子量较小，TKI药物更容易通过血脑屏障，而HER2阳性乳腺癌患者脑转移发生几率较高，因此，TKI在这部分患者中会有更好的治疗疗效。

 

总体而言，无论在早期还是晚期HER2阳性乳腺癌患者治疗中，TKI都有非常广阔的治疗前景，临床治疗中通过对不良反应进行合理的管理，能使患者达到较好的治疗效果。

葛睿教授：基于目前的探索，我认为未来会有越来越多的新型治疗药物出现。比如我们看到了各种抗HER2 ADC都在进行相应的临床探索，也报道了较好的临床研究数据，因此我相信未来我们会有越来越多的ADC药物可供选择。

 

此外，我认为我们应探索如何将靶向治疗药物与传统治疗药物进行结合。比如在三阳性乳腺癌患者中，目前非常缺乏靶向药物与内分泌治疗、化疗进行有效结合的证据，如今我们也在进行探索，这也是未来探索的一个方向。

 

整体而言，对于HER2阳性乳腺癌患者，目前早期治疗的热点是进行免化疗的探索，以追求单纯用靶向治疗就可以让患者达到治愈的目标，这也是我个人非常感兴趣的探索方向。而在晚期治疗领域，未来也会在目前治疗方案的基础上进一步进行探索，如探索免疫治疗、抗血管生成药物与靶向药物的联合等。相信随着各种治疗方案的不断探索，未来能够更好的指导临床实践。