MET基因编码肝细胞生长因子受体，与配体结合后激活下游信号通路，是重要的肿瘤驱动基因。其异常激活方式包括基因扩增、蛋白过表达及14号外显子跳跃突变等。其中，MET扩增和蛋白过表达不仅可见于初治患者，还参与了EGFR-TKI类药物的耐药机制。对于携带EGFR突变且同时存在原发或继发性MET异常的患者，如何制定治疗策略是当前临床实践中的关键问题。
MET基因编码肝细胞生长因子受体，与配体结合后激活下游信号通路，是重要的肿瘤驱动基因。其异常激活方式包括基因扩增、蛋白过表达及14号外显子跳跃突变等。其中，MET扩增和蛋白过表达不仅可见于初治患者，还参与了EGFR-TKI类药物的耐药机制。对于携带EGFR突变且同时存在原发或继发性MET异常的患者，如何制定治疗策略是当前临床实践中的关键问题。
原发性MET异常：双靶向治疗的疗效与安全性
近期发表于Nature Communications的一项II期随机对照研究，评估了奥希替尼联合赛沃替尼在携带原发性MET异常的EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效。该研究纳入携带19del或21L858R突变、且伴有MET扩增（FISH阳性或NGS拷贝数≥5）或MET蛋白过表达（≥70%肿瘤细胞免疫组化IHC 3+）的患者。入组后按1:1随机分配至奥希替尼单药组（80 mg，每日一次）或奥希替尼联合赛沃替尼组（300 mg，每日一次）。主要终点为客观缓解率（ORR）。
数据分析时，单药组和联合治疗组分别入组23例和21例患者，19del占比分别为47.8%和42.9%，MET蛋白过表达占比分别为87.0%和76.2%，基线存在脑转移患者占比分别为34.8%和23.8%。结果显示，单药组与联合组的ORR分别为60.9%和90.5%，中位缓解深度分别为-42.2%和-47.7%，疾病控制率（DCR）分别为87.0%和95.2%，中位缓解持续时间（DoR）分别为8.4个月和18.6个月，中位无进展生存期（PFS）分别为9.3个月和19.6个月（成熟度分别为34.8%和23.8%），6个月PFS率分别为82.1%和87.3%，中位总生存期（OS）均未达到。联合治疗的疗效优势显著，但毒性也明显增加：两组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为8.7%和57.1%，严重TRAE发生率分别为4.3%和19.0%，未发生致死性事件。
原发性MET异常患者接受双靶治疗的疗效及安全性
继发性MET异常：双靶向治疗优于化疗（SACHI研究）
针对继发性MET异常（即EGFR-TKI耐药后出现MET扩增）的患者，SACHI研究提供了高级别循证医学证据。入组患者为19del或21L858R突变、EGFR-TKI耐药后再次活检证实MET扩增的患者，定义为：对一/二代EGFR-TKI耐药者要求NGS拷贝数≥5或FISH阳性；对三代EGFR-TKI耐药者要求NGS拷贝数≥10。患者按1:1随机接受赛沃替尼+奥希替尼（双靶组）或培美曲塞+顺铂/卡铂（化疗组），21天为一周期。主要终点为研究者评估的PFS。
数据分析时，双靶组（106例）与化疗组（105例）的基线特征均衡，两组19del占比均为38%，脑转移比例分别为37%和39%，均有35%的患者一线接受过三代EGFR-TKI治疗。
结果显示，双靶组较化疗组显著改善预后：中位PFS分别为8.2个月vs.4.5个月（HR=0.34，P<0.0001），ORR为58%vs.34%，DCR为89%vs.67%，中位DoR为8.4个月vs.3.2个月。在优先接受三代EGFR-TKI治疗的亚组中（69例vs.68例），获益与整体人群一致：中位PFS分别为9.8个月vs.5.4个月（HR=0.34），ORR为57%vs.38%，DCR为91%vs.68%，中位DoR为8.8个月vs.4.1个月。
安全性方面，两组全因任何级别AE发生率分别为98%和96%，≥3级AE发生率均为57%，严重AE发生率分别为38%和28%，因AE导致治疗终止的比例均为8%，治疗中断比例分别为51%和42%，剂量降低比例分别为36%和26%。基于该研究结果，奥希替尼联合赛沃替尼已获批用于EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的NSCLC患者。
继发性MET异常患者接受双靶向治疗的比例
思考与展望
联合治疗的毒性及临床决策考量
无论原发还是继发性MET异常，患者均可从EGFR-TKI联合MET抑制剂的治疗中获益，但联合治疗带来的毒性增加不容忽视。尤其对于初治的原发性MET异常患者，≥3级TRAE发生率明显增加，因此在推荐双靶治疗前需充分评估患者的耐受性。
治疗选择的挑战：双靶向vs.其他联合方案
对于原发性MET异常患者：尽管双靶治疗疗效优于奥希替尼单药，但目前基于FLAURA2和MARIPOSA研究，三代EGFR-TKI联合含铂双药化疗、以及Lazertinib联合埃万妥单抗已获批全人群适应症。因此，对于合并MET基因异常的EGFR突变的NSCLC患者，双靶向治疗与上述方案（尤其是经济性更优的化疗联合方案）孰优孰劣尚无定论。
对于继发性MET异常患者：类似的问题在于，双靶向治疗是否优于新兴的抗体偶联药物（ADC）？在OptiTROP-Lung04研究中，芦康沙妥珠单抗治疗EGFR-TKI耐药后的晚期NSCLC患者，中位PFS为8.3个月，与SACHI研究中双靶治疗的8.2个月数值相近。因此，ADC药物也是潜在的竞争选择。
芦康沙妥珠单抗治疗EGFR-TKI耐药后的患者
综上所述，EGFR突变合并MET异常（原发或继发）与患者的不良预后相关，但联合MET抑制剂可显著改善疗效。临床决策需综合考量MET异常类型（原发/继发）、异常丰度（如拷贝数阈值）、药物可及性、医保政策及患者耐受性，制定个体化治疗方案。
参考文献：
1.Li，A.，Feng，WN.，Li，J.et al.Osimertinib with or without savolitinib as first-line treatment for MET-aberrant，EGFR-mutant NSCLC:randomized phase 2 trial(FLOWERS).Nat Commun 17，1182(2026).https://doi.org/10.1038/s41467-025-67950-8
2.Shun L，Jie W，et al.Savolitinib Plus Osimertinib Versus Chemotherapy for Advanced，EGFR Mutation-Positive，MET-amplified Non-Small-cell Lung Cancer in China(SACHI):Interim Analysis of a Multicentre，Open-Label，Phase 3 Randomised Controlled Trial[J]，The Lancet，2026，407(10526):375-387.
3.Wenfeng F，Lin W，et al.Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI-Resistant，EGFR-Mutated Advanced NSCLC.[J]，New England Journal of Medicine，2025，394(1):13-26.