近日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王树森教授团队牵头开展的TQB2102首次人体I期临床研究[1]结果，发表于国际顶级肿瘤学期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology，IF 65.4）。该研究是首次正式发表针对双表位HER2 ADC抗体偶联药物（ADC）TQB2102在晚期实体瘤中的I期临床试验，首次系统报道了其在多瘤种中的安全性、药代动力学及初步抗肿瘤活性，标志着我国在双表位ADC研发领域迈出了关键一步。
编者按：近日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王树森教授团队牵头开展的TQB2102首次人体I期临床研究[1]结果，发表于国际顶级肿瘤学期刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology，IF 65.4）。该研究是首次正式发表针对双表位HER2 ADC抗体偶联药物（ADC）TQB2102在晚期实体瘤中的I期临床试验，首次系统报道了其在多瘤种中的安全性、药代动力学及初步抗肿瘤活性，标志着我国在双表位ADC研发领域迈出了关键一步。
研究背景
HER2作为多种实体瘤的重要治疗靶点，近年来ADC药物的突破性进展显著改变了HER2阳性及HER2低表达肿瘤的治疗格局。然而，现有HER2 ADC仍面临肿瘤异质性、耐药性、剂量限制性毒性及间质性肺病（ILD）发生率偏高等临床挑战。双表位ADC通过同时靶向HER2受体的两个不同胞外结构域，理论上可实现更强内化、更优抗肿瘤活性和更好的安全性[2-3]。
TQB2102作为我国自主研发的双表位HER2 ADC，其抗体部分可同时结合曲妥珠单抗结合位点（ECD4）和帕妥珠单抗结合位点（ECD2）；可有效克服肿瘤异质性；通过可酶切连接子的与载荷为TQ22723偶联而成，后者为拓扑异构酶I抑制剂氘代Dxd；此外，TQB2102的药物抗体比（DAR）经优化为5.8-6.0。这些药物特征使TQB2102具有高效内化、强大活性、良好稳定性等优势。这项多中心、剂量递增和扩展的首个人体I期研究，探讨了TQB2102在晚期实体瘤患者中的安全性、有效性和药代动力学（PK）。
研究设计
本项研究为一项多中心、首次人体、开放标签的I期临床试验，在中国12家中心开展，包含剂量递增（1.5、3.0、4.5、6.0、7.5、9.0 mg/kg）和剂量扩展（6.0和7.5 mg/kg）两部分。纳入人群为经标准治疗失败或缺乏有效治疗的晚期实体瘤患者。研究的主要终点为安全性、剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）及推荐II期剂量（RP2D），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、药代动力学及免疫原性。
研究结果
临床前特征
该研究首先探讨了TQB2102的结构与理化特性、血浆稳定性、体内外抗肿瘤活性、临床前安全性等临床前特征。结果显示在人和食蟹猴血浆中孵育7天后载荷释放率低于1%，表明TQB2102具有高度稳定。
在HER2中低表达细胞中，TQB2102的结合与内化信号均高于DS8201，内化速率和总量也更为优异。体外实验中，TQB2102对HER2高表达及中表达细胞具有强效抑制作用，半效抑制浓度（IC50）约为66.7-116.2 ng/mL之间；在T-DM1耐药模型中仍保持活性，并可诱导DNA损伤和旁观者杀伤效应。
体内实验中，TQB2102在不同实体瘤模型中呈剂量依赖性抑制肿瘤生长，同剂量下抑瘤率高于DS8201或T-DM1，且荷瘤小鼠耐受良好。临床前安全性方面，食蟹猴最高非严重毒性剂量为30.0 mg/kg，未见肺组织异常，对心血管、呼吸及中枢神经系统无临床意义影响。
临床安全性
截至2025年2月1日，共入组195例患者（剂量递增队列41例，扩展队列154例），涵盖乳腺癌（80例）、结直肠癌（37例）、胃癌/胃食管结合部腺癌（37例）、肺癌（22例）及其他瘤种（19例）。中位年龄56.0岁，55.9%的患者既往接受过3线及以上治疗，中位随访时间为10.9个月。
研究结果显示TQB2102的安全性表现出色，未观察到剂量限制性毒性，最大耐受剂量未达到，推荐II期剂量确定为6.0 mg/kg和7.5 mg/kg（每3周一次）。最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）为中性粒细胞减少（23.2%）、白细胞减少（10.8%）、贫血（8.8%）和淋巴细胞减少（8.2%）等易于临床易于管理的血液毒性事件。
特别值得关注的是，TQB2102的ILD发生率极低，仅1例（0.5%）患者发生2级ILD，经处理后恢复。左心室功能障碍仅见于3例（1.5%）患者，均为1级，未见≥3级心脏毒性。治疗相关停药率为5.7%，剂量调整率为14.4%，从已上市同类ADC来看，TQB2102的上述安全性特征表现十分亮眼。
临床抗肿瘤活性
在抗肿瘤活性方面，180例疗效可评估患者的ORR达40.0%，其中72例确认部分缓解（PR），DCR率为78.3%，中位PFS为8.1个月，中位DoR为11.0个月。
△总体人群的PFS K-M曲线
△总体人群、HER2阳性乳腺癌及非乳腺癌（从上至下）的疗效瀑布图
在乳腺癌患者中，HER2阳性人群的ORR为52.4%（22/42），中位PFS达16.8个月；HER2低表达人群的客观缓解率也达到了47.2%（17/36），中位PFS为7.1个月。尤为令人鼓舞的是，在伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌患者中，ORR高达70.0%（7/10），其中4例可评估颅内病灶者全部达到PR；HER2低表达乳腺癌脑转移患者中也有3例达到PR，此亚组患者的ORR为50.0%，DCR达100%。
△HER2阳性及HER2低表达乳腺癌的PFS K-M曲线
在非乳腺癌瘤种中，HER2阳性结直肠癌患者的ORR率为38.7%（12/31），中位PFS为7.1个月；HER2阳性胃癌/胃食管结合部腺癌患者的ORR为40.0%（10/25），中位PFS未达到。
△HER2阳性 G/GEJ和结直肠癌的PFS-KM曲线
药代动力学分析显示，TQB2102、总抗体及游离载荷的暴露量在1.5至9.0 mg/kg剂量范围内呈剂量比例增加，多次给药后无明显蓄积。免疫原性方面，仅4例（2.1%）患者出现治疗诱导的抗药抗体阳性，且不影响疗效和安全性。
结论与讨论
此项I期研究，是迄今样本量最大、首个报道双表位HER2 ADC药物TQB2102在泛瘤种中的人体临床试验。研究证实了TQB2102具有良好的安全性特征，其≥3级治疗相关不良事件发生率、停药率及间质性肺病发生率均显著低于已获批的同类HER2 ADC，心脏毒性极为罕见，显示出更优的治疗窗口。同时，TQB2102在HER2阳性乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、胃癌、结直肠癌及脑转移患者中均展现出令人鼓舞的肿瘤缓解作用，其在HER2低表达乳腺癌中的ORR（47.2%）与T-DXd在DB-04研究（52.3%）[4]中的历史数据相当，提示双表位机制可能在HER2低表达人群中具有独特优势。值得注意的是，既往报道的双表位ADC因疗效欠佳或毒性问题未能成功[5-6]，TQB2102通过优化的抗体结构、高DAR值及稳定连接子设计，实现了疗效与安全性的理想平衡，为双表位ADC的临床转化提供了成功范例。
TQB2102-I期研究的成功发表，为双表位HER2 ADC的临床开发奠定了重要基础。研究数据不仅支持TQB2102单药在晚期实体瘤中的进一步探索，包括向前线治疗拓展以及联合治疗探索等。近期中国专家发表的II期研究显示，TQB2102用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的pCR率高达76.9%[7]。目前，TQB2102已在乳腺癌、肺癌、胆道癌、胃食管癌、妇科肿瘤等多个瘤种中启动II/III期研究，有望成为新一代HER2靶向治疗的基石药物，并推动ADC从“单表位”向“双表位”演进的临床转化。
中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院士和王树森教授为该文章的通讯作者，中山大学肿瘤防治中心阮丹云副主任医师、林少妍主治医师、黄嘉佳主任医师、李宇红教授、河南省肿瘤医院李宁教授、中国医科大学附属第一医院曲秀娟教授和绵阳市中心医院杜小波教授为该文章的共同第一作者。
参考文献
[1] Ruan DY, Lin SY, Huang JJ, et al. Preclinical characterization and phase 1 results of TQB2102, a first-in-class HER2 biparatopic antibody-drug conjugate, in patients with advanced solid tumors. Ann Oncol. Published online May 15, 2026. doi:10.1016/j.annonc.2026.05.003
[2] Ben-Kasus T, Schechter B, Lavi S, Yarden Y, Sela M. Persistent elimination of ErbB-2/HER2-overexpressing tumors using combinations of monoclonal antibodies: relevance of receptor endocytosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(9):3294-3299. doi:10.1073/pnas.0812059106
[3] Friedman LM, Rinon A, Schechter B, et al. Synergistic down-regulation of receptor tyrosine kinases by combinations of mAbs: implications for cancer immunotherapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(6):1915-1920. doi:10.1073/pnas.0409610102
[4] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HE using the bispecific, human epidermal growth factor 2 (HER2)-targeting antibody-drug conjugate (ADC) zanidatamab zovodotin (ZW49) in solid cancers. Annals of Oncology 2022;33:S749-S750.
[6] Pegram MD, Hamilton EP, Tan AR, et al. First-in-Human, Phase 1 Dose-Escalation Study of Biparatopic Anti-HER2 Antibody-Drug Conjugate MEDI4276 in Patients with HER2-positive Advanced Breast or Gastric Cancer. Mol Cancer Ther. 2021;20(8):1442-1453. doi:10.1158/1535-7163.MCT-20-0014
[7] Li J, Zhang W, Zeng X, et al. Efficacy and Safety of Neoadjuvant TQB2102 in Locally Advanced or Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Breast Cancer: A Randomized, Open-Label, Multicenter, Phase II Trial.J Clin Oncol. 2025. Doi: 10.1200/JCO-25-01153.