HER2阳性胃癌因肿瘤生物学行为更具侵袭性、更易复发转移，是胃癌的治疗难点。数据显示，约12%-13%的胃癌患者为HER2阳性，该人群在接受一线含曲妥珠单抗方案治疗失败后，长期以来缺乏有效的靶向治疗选择，多局限于化疗或抗血管生成联合化疗，二线治疗的中位总生存期不足10个月，疗效有限且毒性反应明显[1-3]。
HER2阳性胃癌因肿瘤生物学行为更具侵袭性、更易复发转移，是胃癌的治疗难点。数据显示，约12%-13%的胃癌患者为HER2阳性，该人群在接受一线含曲妥珠单抗方案治疗失败后，长期以来缺乏有效的靶向治疗选择，多局限于化疗或抗血管生成联合化疗，二线治疗的中位总生存期不足10个月，疗效有限且毒性反应明显[1-3]。
2026年1月14日，随着新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者，这一治疗困境终于被打破。作为中国首个且唯一获批用于该类患者二线治疗的靶向抗体偶联药物（ADC），T-DXd凭借其独特的作用机制、扎实的临床证据和良好的安全性，成为HER2阳性晚期胃癌二线治疗的优选药物，推动我国该领域治疗正式进入精准靶向治疗新纪元。
一、独特作用机制：ADC药物的 "精准制导 + 强效杀伤" 优势
ADC作为近年来肿瘤治疗领域的革命性突破，通过将单克隆抗体的特异性与细胞毒性药物的强效性相结合，兼具精准制导与强效杀伤双重效果。
抗HER2 ADC T-DXd的创新结构设计具有三重优势：首先，单克隆抗体部分曲妥珠单抗能特异性识别并结合肿瘤细胞表面的HER2抗原，精准递送细胞毒载荷；其次，可裂解的四肽连接子在血液循环中保持稳定，进入肿瘤细胞后才被特异性裂解并释放细胞毒载荷，降低了不良反应；最后，细胞毒载荷拓扑异构酶I抑制剂DXd可透过细胞膜，发挥“旁观者效应”，克服肿瘤异质性，高效诱导肿瘤细胞死亡[4,5]。T-DXd的机制优势有助于减轻肿瘤细胞对HER2靶向治疗耐药性，为一线治疗失败的患者提供了新的治疗突破口
二、扎实临床证据：从全球研究到中国数据的全面验证
（一）DESTINY-Gastric04：二线治疗的关键Ⅲ期证据
作为T-DXd获批HER2阳性胃癌二线适应症的核心依据，国际Ⅲ期DESTINY-Gastric04研究评估了T-DXd二线治疗HER2阳性不可切除和/或转移性胃和胃食管结合部腺癌患者的治疗效果。该研究结果在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以口头报告形式发布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》，其权威性和说服力得到广泛认可[6]。
研究结果显示，与当前标准的雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）二线治疗方案相比，T-DXd的总生存期（OS）方面取得显著延长（14.7个月 vs 11.4个月，HR=0.70，95% CI：0.55-0.90；P=0.004），无进展生存期（PFS 6.7个月 vs 5.6个月，HR=0.74，P=0.0074）和客观缓解率（ORR 44.3% vs 29.1%，P=0.0006）也具有统计学显著性和临床意义的改善，其安全性特征可接受且总体可管理，与已知的安全性特征一致，没有发现新的安全性问题[6]。
值得注意的是，由北京大学肿瘤医院沈琳教授担任中国Leading PI的DESTINY-Gastric04研究纳入了约20%的中国人群，结果显示中国人群较全球人群的获益更为突出，T-DXd组与RAM+PTX组的mPFS为7.2个月vs 5.6个月，疾病进展或死亡风险降低38%（HR=0.62 , 95%CI：0.38-1.00）；mOS为14.8个月vs 9.7个月（HR=0.78， 95%CI： 0.46-1.33）[6]。
图1、DESTINY-Gastric04研究总生存期、无进展生存期
（二）荟萃分析：ADC药物中的疗效佼佼者
一项纳入12项研究、1041例HER2阳性晚期胃癌患者的荟萃分析进一步证实了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌的突出地位。该荟萃分析显示，所有ADC药物的合并ORR为33.4%，但不同ADC药物的疗效差异显著，其中以T-DXd（ORR 42.5%）与DP303c（ORR 42.9%）的ORR最高，分别为42.5%与42.9%，其他ADC约为20%左右[7]。
图2、ADC药物治疗的晚期或转移性HER2阳性胃癌ORR的单组率Meta分析
更重要的是，该荟萃分析发现，既往治疗线数对ADC的疗效无显著影响（P=0.6559），意味着患者既往接受过1线或更多线治疗，都能从T-DXd等ADC的治疗中获益，为≥2线治疗人群提供了有力的证据支持[7]。
（三）DESTINY-Gastric06：T-DXd为中国人群夯实循证
针对中国HER2阳性晚期胃癌患者的治疗特点，DESTINY-Gastric06研究提供了极具价值的本土数据。该研究是在中国22家中心开展的单臂、多中心、Ⅱ期临床试验，入组患者均为既往接受过≥2线治疗的HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者[8]。
研究结果显示，独立中心评审的cORR为28.8%，研究者评估的cORR为37.0%；mPFS5.7个月，mOS为11.1个月。考虑到该研究入组患者均为多线治疗失败的难治性人群，且研究期间受到COVID-19疫情的影响，该疗效数据更显珍贵[8]。
图3、基DESTINY-Gastric06研究于全分析集（FAS）的PFS与OS Kaplan–Meier生存曲线
三、注重安全性管理：推进疗效与安全的良好平衡
对于晚期肿瘤患者而言，治疗的安全性与疗效同等重要，直接影响患者的治疗依从性和生活质量。根据多项临床研究数据汇总，T-DXd治疗HER2阳性晚期胃癌的不良反应主要集中在胃肠道和血液学系统，且多数为1-2级，严重不良反应发生率较低。最常见的任意级别不良反应包括恶心（47.7%）、贫血（33.3%）、食欲下降（30.7%）和白细胞计数降低（53.7%）；≥3级的严重不良反应主要为贫血（21.1%）、中性粒细胞减少（15.1%）和血小板降低（7.4%），此类不良反应均为肿瘤化疗和靶向治疗中常见的反应，临床已有成熟的管理策略[8]。
在临床较为关注的T-DXd相关的间质性肺病（ILD）/肺炎方面，在DESTINY-Gastric06研究中仅发生3例（3.2%），均为1-2级，显著低于既往其他ADC相关报道。临床中通过严密监测和及时干预，可进一步降低ILD的发生风险[8]。
此外，T-DXd的药物相关不良反应导致停药的比例仅为3.2%，整体耐受性良好，可保障患者完成既定治疗方案。这种 "高效低毒" 的特点，使得德曲妥珠单抗在二线治疗中不仅能有效控制疾病，还能保障患者的生活质量，实现了疗效与安全的良好平衡[8]。
四、指南推荐与临床价值：二线治疗的优选地位确立
基于扎实的临床证据，T-DXd已获得国内外多个权威诊疗指南的推荐，成为HER2阳性晚期胃癌二线治疗的标准选择。目前，NCCN、ESMO、ASCO 等国际权威指南均将T-DXd列为HER2阳性晚期胃癌二线治疗的优选方案，国内相关指南有望同步更新，进而明确其在二线治疗中的核心地位。
T-DXd的获批和指南推荐，不仅为患者带来了新的治疗选择，更重塑了HER2阳性晚期胃癌的治疗格局。在临床实践角度，T-DXd的应用具有重要的现实意义。首先，其靶向治疗模式减少了对正常细胞的损伤，相较于传统化疗，不良反应更轻微，患者的治疗体验更好；其次，其治疗方案简单便捷，每3周静脉输注一次，无需常规住院，减轻了患者的就医负担。
结论
HER2阳性晚期胃癌的二线治疗长期以来处于 "化疗为主、缺乏精准靶向治疗" 的困境，患者面临着疗效有限、毒性反应明显、生存期短等多重挑战。T-DXd凭借其独特的作用机制、扎实的临床证据、良好的安全性和权威指南的推荐，成功打破了这一治疗僵局，成为HER2阳性晚期胃癌二线治疗的首个抗HER2治疗方案。
从作用机制来看，T-DXd的机制优势可有效克服HER2阳性胃癌的治疗难点，实现对肿瘤细胞的高效、精准打击；从临床证据来看，无论是国际多中心Ⅲ期研究DESTINY-Gastric04，还是中国人群专属研究DESTINY-Gastric06，亦或是系统评价与Meta分析，均一致证实了其在HER2阳性胃癌的突出疗效；从安全性来看，其不良反应可控可管理，患者耐受性良好，能够在保障生活质量的前提下实现长期治疗。
随着T-DXd在临床中的广泛应用，HER2阳性晚期胃癌的治疗已进入ADC新时代。未来，期待更多临床研究的开展，进一步探索T-DXd在更早治疗线数、联合治疗方案、特殊人群中的应用价值，为更多胃癌患者带来更高的生存希望。相信在精准医疗理念的指引下，随着更多创新药物的涌现和治疗方案的优化，HER2阳性晚期胃癌患者的生存预后将得到持续改善，实现长生存、高质量生存的目标不再遥远。
参考文献：
1. Chen Y, Jia K, Xie Y, et al. The current landscape of gastric cancer and gastroesophageal junction cancer diagnosis and treatment in China: a comprehensive nationwide cohort analysis. J Hematol Oncol. 2025;18(1):42. Published 2025 Apr 15. doi:10.1186/s13045-025-01698-y
2. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235. doi:10.1016/S1470-2045(14)70420-6
3. Makiyama A, Sukawa Y, Kashiwada T, et al. Randomized, Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: WJOG7112G (T-ACT Study). J Clin Oncol. 2020;38(17):1919-1927. doi:10.1200/JCO.19.03077
4. Cammarota A, Woodford R, Smyth EC. Targeting HER2 in gastroesophageal cancer: A new appetite for an old plight. Drugs. (2025) 85:361–83. doi: 10.1007/s40265024-02132-2
5. Wei Q, Yang T, Zhu J, Zhang Z, Yang L, Zhang Y, et al. Spatiotemporal quantification of HER2-targeting antibody-drug conjugate bystander activity and enhancement of solid tumor penetration. Clin Cancer Res. (2024) 30:984–97.doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-1725
6. Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025 Jul 24;393(4):336-348. doi: 10.1056/NEJMoa2503119.
7. Jiayang Li, Shuangyu Chen, Yinying Chai and Shengliang Qiu. Antibody-drug conjugates in HER2-positive advanced or metastatic gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2025 Oct 29;15:1684873. doi: 10.3389/fonc.2025.1684873.
8. Zhi Peng, Ping Chen, Jin Lu et al. Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated human epidermal growth factor receptor 2–positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (DESTINY-Gastric06): results from a single-arm, multicenter, phase 2 trial. eClinicalMedicine. 2025 Aug 11;87:103404. doi: 10.1016/j.eclinm.2025.103404.
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