乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中人表皮生长因子受体2（HER2）阳性亚型约占15%–20%[1]。该亚型以HER2基因扩增或蛋白过表达为特征，与肿瘤侵袭性强、复发风险高及预后不良密切相关。近年来，随着抗HER2治疗的广泛应用，HER2阳性转移性乳腺癌患者的总体生存（OS）率明显改善。然而，中枢神经系统（CNS）转移患者的预后仍待改善。由于血脑屏障的存在，部分药物难以在CNS达到有效浓度，使得脑转移的治疗面临较大的挑战。
编者按：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中人表皮生长因子受体2（HER2）阳性亚型约占15%–20%[1]。该亚型以HER2基因扩增或蛋白过表达为特征，与肿瘤侵袭性强、复发风险高及预后不良密切相关。近年来，随着抗HER2治疗的广泛应用，HER2阳性转移性乳腺癌患者的总体生存（OS）率明显改善。然而，中枢神经系统（CNS）转移患者的预后仍待改善。由于血脑屏障的存在，部分药物难以在CNS达到有效浓度，使得脑转移的治疗面临较大的挑战。
流行病学特征
在所有乳腺癌患者中，脑转移的发生率介于10%至30%之间[2]。在乳腺癌各亚型中，HER2阳性、三阴性及管腔B型肿瘤是CNS转移风险较高的类型。研究显示，高达55%的HER2阳性乳腺癌患者在病程中会出现脑转移灶。
HER2阳性状态通过免疫组化（IHC 3+）或荧光原位杂交（FISH）检测HER2基因扩增（基因拷贝数≥6或HER2/CEP17比值≥2）进行判定。HER2基因编码一种蛋白酪氨酸激酶，其过表达可增强细胞信号转导，促进乳腺癌细胞存活，并与较差的OS率及更具侵袭性的疾病特征相关[1]。HER2阳性乳腺癌患者的转移特征更倾向于扩散至肺部、肝脏、内脏器官及脑部[2]。
图1. HER2信号通路
值得注意的是，在发现脑转移灶时，约50%的患者全身性疾病处于稳定状态或对药物的治疗产生应答，这一现象可能与部分药物难以穿透血脑屏障有关，导致其对脑转移灶的疗效远低于对颅外病灶的控制[2]。
乳腺癌脑转移的机制
乳腺癌细胞向CNS转移是一个复杂的过程，涉及肿瘤细胞的基因进化、血脑屏障的突破、大脑微环境的适应以及血管生成等多个环节。
1. 癌细胞的基因进化与适应性改变
癌细胞从乳腺实质中增殖并转移至CNS，需要经历基因层面的进化。大脑的代谢环境、免疫系统、解剖结构及细胞环境与其他身体部位存在较大的差异，这使得能够成功发生脑转移的癌细胞具备高度独特性和进化优势。癌细胞必须通过基因进化，才能渗透并适应大脑微环境，从而在CNS中存活并增殖。
2. 血脑屏障的突破
血脑屏障是癌细胞进入CNS的主要物理障碍。该屏障由毛细血管内皮细胞、神经胶质膜、星形胶质细胞、周细胞及胶质足细胞共同构成，具有高度选择性通透性。当癌细胞从乳腺组织发生血行播散后，必须突破这一防护系统，才能进入脑组织。
研究[2]指出，乳腺癌既往治疗可能导致血脑屏障功能紊乱，使其通透性增加，从而为癌细胞穿透屏障创造条件。抵达CNS后，乳腺癌细胞可通过外渗作用侵入脑组织，并呈现血管周围生长特性。
3. 大脑微环境的适应
为在脑内存活，乳腺癌转移灶需发展出特定特性，使其能够适应大脑微环境。研究[3]表明，脑转移灶的形成与脑部病灶中HER2过表达水平降低关联性较弱，这表明可通过抗HER2的治疗方案进行干预。
在整个肿瘤进展过程中，大脑中还存在血管生成成分。血管生成过程会导致血脑屏障进一步破坏，从而引起治疗药物在肿瘤区域的渗透性出现异质性。这种异质性使得不同病灶对同一治疗方案的应答存在差异，增加了治疗难度。
HER2阳性脑转移的治疗
针对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗措施包括手术治疗、立体定向放射外科（SRS）与全脑放射治疗（WBRT）等放射治疗手段，以及抗HER2治疗。抗HER2治疗的进步为该患者群体提供了多种治疗选择。
1. 局部治疗[2]
局部治疗的选择需根据肿瘤负荷程度，包括病变位置、大小及数量，同时综合评估患者的整体临床表现、预后情况及首发症状。
对于无其他系统性疾病或颅外病变稳定的患者，手术切除适用于存在孤立性、症状性、占位效应明显的脑部病灶。术后应辅以放射治疗以实现局部控制。立体定向放射外科（SRS）适用于手术难以触及的孤立性病灶或多个较小病灶。对于多发但局限的脑转移患者，SRS同样为首选方案。全脑放疗（WBRT）对于病灶数量超过5至10个的多灶性疾病疗效更佳，但可能引起明显的神经认知功能障碍、脱发及生活质量下降。
全身治疗
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是一类小分子HER2靶向治疗药物，能够穿透血脑屏障。图卡替尼在HER2CLIMB随机对照试验中与卡培他滨及曲妥珠单抗联合使用，显示出无进展生存期（PFS）延长、OS改善以及CNS缓解率提升。数据显示，在合并脑转移的患者中，图卡替尼组一年无进展生存率为24.9%，而安慰剂组为0%[4]。
T-DXd是一种抗体药物偶联物，在HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出较好的疗效。DESTINY-Breast03（DB03）研究结果显示，HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者在接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和TKI治疗后，T-DXd相较于T-DM1能提升脑转移患者的PFS（15.0个月 vs. 3.0个月；HR=0.25）和颅内完全缓解率（28.6% vs 2.9%）[5]。
鞘内化疗
鞘内治疗通过腰椎穿刺或Ommaya储液囊将药物直接递送至脑脊液/蛛网膜下腔，适用于无阻塞性脑脊液流动的软脑膜转移患者。常用鞘内药物包括阿糖胞苷、甲氨蝶呤、拓扑替康及曲妥珠单抗。由于鞘内给药药物仅能穿透脑实质1–2mm，因此不适用于占位性脑转移灶的治疗[2]。
小结
过去二十年间，HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗取得了较大的进展。TKI与新型ADC药物的问世，为脑转移患者提供了更多有效选择。未来需进一步探索药物CNS穿透性、优化治疗序贯策略、开展更多针对脑转移患者的临床试验，以持续改善该患者群体的预后。
▌参考文献：
[1] Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science. 1987 Jan 9;235(4785):177-82.
[2] Warrior S, Cohen-Nowak A, Kumthekar P. Modern Management and Diagnostics in HER2+ Breast Cancer with CNS Metastasis. Cancers (Basel). 2023 May 25;15(11):2908.
[3] Zimmer AS, Van Swearingen AED, Anders CK. HER2-positive breast cancer brain metastasis: A new and exciting landscape. Cancer Rep (Hoboken). 2022 Apr;5(4):e1274.
[4] Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6):586.
[5] Hurvitz SA, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer patients with brain metastases from the randomized DESTINY-Breast03 trial. ESMO Open. 2024;9(5):102924.