ROS1重排/融合属非小细胞肺癌（NSCLC）的“罕见靶点”之一，自克唑替尼被证实可用于此类患者治疗后，患者整体生存预后已明显改善，他雷替尼等新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批用于临床，则使患者治疗效果得到进一步改善，临床治疗模式持续发生变革。近日，由澳大利亚墨尔本大学知名肺癌专家Benjamin J. Solomon牵头开展的多中心、真实世界注册登记研究AURORA-ROS1结果在Lung Cancer期刊以论文形式发表，研究详尽反映了2012-2025年间ROS1阳性晚期NSCLC患者的诊治模式和生存预后变化情况，有望为临床工作者提供参考和借鉴，本文将对该研究结果进行简要解读。
编者按：ROS1重排/融合属非小细胞肺癌（NSCLC）的“罕见靶点”之一，自克唑替尼被证实可用于此类患者治疗后，患者整体生存预后已明显改善，他雷替尼等新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获批用于临床，则使患者治疗效果得到进一步改善，临床治疗模式持续发生变革。近日，由澳大利亚墨尔本大学知名肺癌专家Benjamin J. Solomon牵头开展的多中心、真实世界注册登记研究AURORA-ROS1结果在Lung Cancer期刊以论文形式发表，研究详尽反映了2012-2025年间ROS1阳性晚期NSCLC患者的诊治模式和生存预后变化情况，有望为临床工作者提供参考和借鉴，本文将对该研究结果进行简要解读。
研究背景
ROS1重排/融合阳性NSCLC的占比约为0.9%至2.6%，好发于年轻、非吸烟人群，且较易发生脑转移。第一代ROS1-TKI克唑替尼在早期小样本研究中治疗客观缓解率（ORR）较高，使患者总生存期（OS）超过四年；近年来涌现的洛拉替尼、瑞普替尼、他雷替尼及zidesamtinib等新一代ROS1-TKI，不仅抗肿瘤活性更强，且具有更好的颅内活性并能针对部分耐药突变，对初治和经治患者均有显著疗效。
但在ROS1阳性晚期NSCLC患者预后显著改善的同时，新一代ROS1-TKI临床研究的OS数据也因此仍不成熟，且缺乏来自“头对头”随机对照研究的结果；而在临床实践中，克唑替尼、恩曲替尼等早期TKI药物仍被广泛使用，且受基因检测普及率、靶向药物可及性等差异影响，真实世界患者的预后往往不及临床试验。因此在指导用药顺序、评估各线治疗脱落率及明确长期生存方面，“当代”真实世界数据至关重要。AURORA-ROS1研究即是一项大规模、多中心的当代真实世界队列研究，旨在全面分析ROS1阳性晚期NSCLC患者的诊断特征、不同时间维度下治疗模式、临床试验参与情况以及全疾病周期的生存结局。
研究设计
队列与纳入患者概况
本研究依托澳大利亚胸部肿瘤纵向队列研究与生物样本库（AURORA）开展，该队列是一项多中心前瞻性队列研究，目前涵盖23家医院，允许患者在确诊、转诊或后续治疗中入组。对确诊后入组的患者，其既往诊断与治疗数据采用回顾性收集，入组后则进行前瞻性随访。
研究分析了AURORA队列内2012-2025年间的ROS1阳性NSCLC成人患者（包括2012年前曾确诊早期NSCLC，后因复发性疾病纳入AURORA队列患者），未证实ROS1状态或缺少随访数据的患者被排除；研究收集的数据包括患者人口学特征、诊断变量（含ROS1检测日期及方法、临床分期、组织活检部位、基线脑转移情况）以及各线全身系统治疗信息，其中ROS1阳性状态由各中心通过荧光原位杂交（FISH）和/或二代测序（NGS）检测确定。
研究终点
研究评估的临床终点包括无进展生存期（PFS）和OS，均自晚期一线系统治疗启动时开始计算；鉴于常规临床实践中未前瞻性开展基于RECIST标准的病情评估，本研究采用真实世界PFS（rwPFS），影像学检查手段及随访间期由各中心研究者自行决定。在系统治疗线数的划分上，30天内非因疾病进展而调整的治疗（如获取靶向药或临床试验前的桥接化疗）归为同一线治疗；靶向治疗药物分为早期药物（克唑替尼、恩曲替尼）与新一代药物（洛拉替尼、瑞普替尼及zidesamtinib）。
统计分析
统计学分析采用描述性统计分析临床特征，纵向刻画各线系统治疗的演变趋势、治疗脱落率及停药原因（如进展、毒性等），并利用Sankey图进行可视化呈现。生存结局采用Kaplan–Meier法和对数秩检验进行评估，并应用反向Kaplan–Meier法估算中位随访时间。为避免过拟合，研究基于临床相关性及单变量分析结果，筛选出性别、基线脑转移状态、PD-L1表达状态等约4个独立预后因子纳入多变量Cox比例风险模型进行分析。全队列分析数据于2025年3月提取，并于2026年4月对总生存状态进行了随访更新，所有统计分析均基于Stata 18与R 4.5.1软件完成。
研究结果
患者基线特征
截至2025年3月，AURORA队列共纳入5189例NSCLC患者，其中ROS1阳性患者115例（2.2%）、无数据缺失，均纳入本研究分析。患者确诊中位年龄为58岁（范围：24-79岁），女性占64%，无吸烟史者占66%，亚裔占41%，ECOG PS评分为0-1分者占80%。多数患者为初诊晚期或转移性疾病（77%），23%（27例）为接受根治性治疗的早期疾病，其中59%随后复发并进入晚期阶段。在接受根治性治疗的27例患者中，12例仅接受手术，1例仅接受放疗，1例接受新辅助免疫联合化疗，2例接受新辅助化疗，2例接受围手术期化疗，5例接受辅助化疗，4例接受放化疗（其中1例序贯度伐利尤单抗）；无患者在根治性治疗阶段使用ROS1-TKI。
14%患者确诊时即被证实存在脑转移，全疾病周期内脑转移发生率则达29%；确诊晚期疾病时，28%（24/86）的患者接受了脑部MRI检查。20%（23例）的患者经NGS检测确认ROS1状态，其余均由FISH检测确认。从NSCLC确诊到证实ROS1状态的中位时间为34天，在2018年澳大利亚批准反馈性检测（Reflex testing，即病理科医生确认患者为NSCLC后，无需与临床科室沟通即可发起基因检测）后中位时间缩短至21天，部分患者因属早期疾病根治性治疗后复发，间隔时间较长。24%患者的ROS1融合伴侣基因明确，最常见的是CD74（43%），其次为SLC34A2（21%）、EZR（18%）和SDC4（11%），DRB1和MYO5C各发现1例。共突变、二次活检及耐药数据不可得。在晚期疾病阶段，患者中位随访时间为48个月（95% CI：38.2-62.4个月），截至随访结束仍有53%的患者存活。
△患者基线特征
治疗模式与序贯用药情况
在晚期阶段患者（n=104）中，85%的患者为初诊晚期，15%为术后复发。33%患者仅接受了一线系统治疗，33%接受了二线治疗，35%接受了三线及以上治疗（最高达8线，中位数为2线）。74%的患者（n=77）接受了ROS1-TKI一线治疗，其中克唑替尼占32%，恩曲替尼占49%，新一代抑制剂占14%（3例洛拉替尼，7例瑞普替尼，4例zidesamtinib）；23%（n=24）一线治疗为化疗或化疗+免疫治疗，另有3例接受免疫单药治疗。
96%患者在全病程中接受过ROS1-TKI治疗，5种研究纳入的TKI均被作为过后线治疗使用，在各线治疗中最常使用的TKI为恩曲替尼（52%）和克唑替尼（40%），其次为zidesamtinib（29%）、洛拉替尼（28%）和瑞普替尼（20%）；53%患者在全病程中参与了临床研究，其中15%一线即参与。一线未接受ROS1-TKI治疗的患者占26%，主要原因为当时ROS1-TKI尚未上市，此类患者在二线治疗中多数使用克唑替尼（56%），少数使用恩曲替尼或化疗。
各线治疗间的患者脱落率较高，如在完成一线治疗的患者中，32%未能接受后续系统治疗；在接受二线治疗的患者中，47%未能进入三线治疗。一线治疗中有77%的患者最终停药，停药原因主要为疾病进展（81%）、药物毒性（12.5%）以及更换为其它ROS1-TKI（6.3%）。
在一线接受第一代ROS1-TKI（61%）治疗后，多数患者在二线接受新一代ROS1-TKI治疗【洛拉替尼（31%）、zidesamtinib（28%）及瑞普替尼（13%）】，化疗通常从三线及以后开始；而在一线即接受新一代ROS1-TKI治疗的患者（13%）中，截至分析时仅有5例进入后续治疗（2例使用其它新一代ROS1-TKI，1例使用第一代ROS1-TKI，1例化疗），其中2例患者因毒性停药，3例患者因进展停药、换用后线治疗后均已死亡；其余9例患者仍维持新一代ROS1-TKI一线治疗。27%患者治疗方案为“一线第一代ROS1-TKI序贯二线新一代ROS1-TKI”，另有7例患者在一线使用克唑替尼后二线序贯恩曲替尼治疗。
△研究中患者序贯用药情况
患者生存结局
接受根治性治疗的早期患者（n=27）中位OS尚未达到（95% CI: 69.1-NR），其中疾病复发的16例（59%）患者，从确诊早期疾病到针对晚期疾病治疗的中位时间为16.6个月（95% CI: 10.7-30.7），进入晚期疾病阶段后的中位OS为77.0个月（95% CI: 28.5-NR）。
全部患者的中位PFS和OS分别为15.7个月（95% CI: 10.8-21.3）和56.1个月（95% CI: 41.4-77.0），接受ROS1-TKI一线治疗的患者较一线非靶向治疗患者中位PFS更长（17.2个月 vs. 4.8个月），接受新一代ROS1-TKI一线治疗的患者中位PFS最长（48.1个月）；基线伴有脑转移的患者预后较无脑转移患者更差，较高的PD-L1表达（≥50%）也与较差的临床结局相关。是否参与临床试验不会对患者的OS产生明显影响。
全部晚期疾病患者（n=104）一线治疗阶段中位PFS为15.7个月（95% CI: 10.8-21.3），中位OS为56.1个月（95% CI: 41.4-77.0）；初诊即为晚期或转移性疾病的患者，中位OS为54.8个月（95% CI: 41.4-63.0）。接受ROS1-TKI一线治疗的患者（n=77）中位PFS为17.2个月（95% CI: 13.4-25.8），中位OS为56.1个月（95% CI: 41.4-69.2）；接受新一代ROS1-TKI一线治疗的患者中位PFS为48.1个月（95% CI: 7.5-NR），中位OS为79.9个月（95% CI: 19.8-NR）；一线治疗使用第一代ROS1-TKI，随后二线治疗序贯新一代ROS1-TKI的患者（n=28）中位OS为48.1个月（95% CI: 28.6-NR）。
在调整后的单变量/多变量分析中，初诊时存在脑转移与更短的PFS（HR 2.26, 95% CI: 1.15-4.44; p=0.018）和OS（HR 2.75, 95% CI: 1.15-6.58; p=0.023）相关；与非靶向治疗相比，在一线治疗中使用新一代ROS1-TKI与更长的PFS相关（HR 0.22, 95% CI: 0.07-0.64; p=0.006），但使用第一代ROS1-TKI治疗与预后改善无关。肿瘤较高的PD-L1表达（≥50% vs. 0-49%）与更短的OS相关（HR 2.29, 95% CI: 1.08-4.81; p=0.029），但与PFS无关。
△患者在不同治疗阶段接受不同模式治疗后的生存预后
讨论
本研究利用澳大利亚AURORA注册登记系统的纵向数据，评估了ROS1阳性NSCLC患者在真实世界中的治疗模式与临床结局，展现了从克唑替尼时代向新一代ROS1-TKI演进的历程，也是目前为止规模最大的当代西方人群ROS1阳性NSCLC真实世界研究。研究结果显示，患者一线治疗的ROS1-TKI使用率及临床试验参与率极高，绝大多数患者在病程中接受过ROS1-TKI治疗，且中位OS接近5年，生存结局优于全球多数真实世界研究，与前瞻性临床试验数据高度一致，可能与澳洲患者较好的检测和治疗可及性、医保报销水平和较易入组临床研究有关；其中，一线治疗即使用新一代ROS1-TKI（如瑞普替尼）的患者生存期最长，有力支持了新一代ROS1-TKI作为一线标准治疗的地位，
同时，研究发现基线有脑转移患者的预后明显较差，强调了使用具有高血脑屏障穿透力药物及开展脑转移针对性治疗的重要性。在耐药机制与用药次序方面，真实世界中的多线治疗模式日益复杂，患者可能在全病程中使用ROS1-TKI、化疗、免疫治疗或更多在研新药，随着能够克服ROS1 G2032R等耐药突变的新一代ROS1-TKI可及性提升，未来需结合疾病进展后的二次活检或液体活检进行分子谱监测，以明确最佳序贯治疗策略。本次研究对患者基因检测数据的收集相对有限，难以分析不同共突变、融合伴侣基因对疗效的影响。
本次研究还首次发现，肿瘤PD-L1高表达（TPS≥50%）与ROS1阳性NSCLC患者生存预后较差（OS显著相关、PFS有相应趋势）有关，提示高PD-L1表达可能介导了炎性但免疫抑制的肿瘤微环境，与EGFR突变NSCLC类似，此类微环境可能激活癌细胞的MAPK、JAK/STAT及 PI3K/AKT等替代生存通路，降低对单通路癌基因信号的依赖，提示PD-L1也可作为驱动基因阳性患者的预后生物标志物。而在早期患者中，接受根治性治疗患者的5年生存率极佳，但高复发率凸显了围手术期引入靶向治疗的临床需求。
虽受限于回顾性设计，研究缺乏长效CNS随访及生活质量数据，但仍为ROS1这一罕见驱动基因突变人群的后续指南修订提供了关键的现实证据支持，而由于ROS1阳性NSCLC的特殊性，未来仍需创新型临床试验设计及更多国际合作推动诊疗进步。
▌参考文献：
Itchins M, Alexander M, Kao S, et al. Real-world treatment sequencing and survival in ROS1-Rearranged NSCLC across evolving treatment eras: Findings from the AURORA multi-centre registry (AURORA-ROS1). Lung Cancer. 2026;218:109500. doi:10.1016/j.lungcan.2026.109500