本期《妇瘤病例精粹》结合近日Cancer Reports刊发的一例孕期发病、多次病理误判的完整SCCOHT病例，系统梳理全程诊疗经过，深入剖析疾病误诊原因、治疗难点，总结关键临床诊疗启示，为妇科、病理、肿瘤临床从业者开展此类罕见疑难卵巢肿瘤的精准诊疗提供参考与借鉴。
编者按：卵巢高钙血症型小细胞癌（SCCOHT）是一类发病率不足0.1%、高度侵袭性的罕见妇科恶性肿瘤，好发于青少年及年轻育龄女性，妊娠期发病病例极为罕见，临床认知度低、诊疗难度极大。该病病理形态极具迷惑性，易与卵巢颗粒细胞瘤、未分化肉瘤等肿瘤混淆，仅依靠常规HE染色、普通免疫组化检查难以精准鉴别，极易发生误诊，进而错失最佳治疗时机、延误精准诊疗。此外，该病具有极强的肿瘤侵袭性，患者多短期复发、预后极差，中位发病年龄仅24岁，约40%患者携带SMARCA4胚系突变，存在家族遗传风险；患者可出现盆腔包块、腹胀腹痛等症状，约三分之二合并高钙血症，血清CA125仅轻度升高且无特异性，而SMARCA4（BRG1）蛋白表达缺失是其特征性病理分子标志物。目前该病尚无统一标准化治疗方案，以肿瘤减灭术联合铂类化疗为主，靶向、免疫等新型疗法仍处于临床探索阶段。
本期《妇瘤病例精粹》结合近日Cancer Reports刊发的一例孕期发病、多次病理误判的完整SCCOHT病例，系统梳理全程诊疗经过，深入剖析疾病误诊原因、治疗难点，总结关键临床诊疗启示，为妇科、病理、肿瘤临床从业者开展此类罕见疑难卵巢肿瘤的精准诊疗提供参考与借鉴。
一、病例完整诊疗经过
（一）、基本病史
患者女性，39岁，孕2产2，2023年5月孕12.6周常规产检超声偶然发现左侧附件包块，无腹痛、腹胀、消瘦、高钙血症相关不适；仅CA125升高至222 IU/mL，其余生殖细胞肿瘤标志物均正常，无肿瘤家族史。
（二）、孕期多阶段手术与初次病理误诊
1.孕16.2周（2023年5月）：外院行剖腹探查+左侧卵巢囊肿剔除术，肿瘤大小12×10 cm，未完善全面分期手术；术后病理诊断高级别幼年型颗粒细胞瘤，未完善免疫组化检测。
2.孕29周（2023年8月）：复查提示病灶残留，再次行左侧卵巢切除术，病理仍诊断幼年型颗粒细胞瘤；因孕周偏大，孕期未开展辅助化疗。
3.孕39周足月（2023年10月）：剖宫产+全子宫+右侧卵巢切除，术中见子宫浆膜、腹直肌鞘肿瘤种植转移；外院病理更新诊断为成人型颗粒细胞瘤（图1、2）。
免疫组化结果：抑制素、钙网蛋白、SF1、CD117、NKX2.2全部阴性，Ki-67增殖指数70%，与典型颗粒细胞瘤免疫表型不符，诊断存疑。
图1. 卵巢肿瘤（卵巢切除术后）苏木精-伊红（H&E）染色切片：镜下可见细胞密度极高的恶性肿瘤，肿瘤细胞呈弥漫片状、巢状分布，分化程度差，细胞间由纤细的纤维血管间隔分隔（原始放大倍数20倍；像素尺寸0.325微米）。该肿瘤组织结构显著紊乱，伴多处坏死及出血区域。镜下形态未见颗粒细胞瘤典型的核沟与微滤泡样结构，这也是初次病理诊断时难以明确分型的原因。
图2. 高倍镜苏木精-伊红（H&E）显微图像：可见成片未分化圆形至卵圆形恶性肿瘤细胞，核质比显著增高，染色质呈空泡状，核仁清晰突出，核分裂象活跃（原始放大倍数40倍；像素尺寸0.325 微米）。肿瘤细胞核异型性明显，局灶呈横纹肌样形态，胞质丰富、嗜伊红染色。镜下未见明确性索间质分化特征，加之肿瘤低分化形态，鉴别诊断范围较广，需与颗粒细胞瘤、未分化肉瘤、尤因肉瘤及卵巢小细胞癌相区分，最终需行分子检测以明确分型。
（三）、肿瘤专科规范化综合治疗
患者分娩后转诊至印度Dr Bhubaneswar Borooah肿瘤中心，完善腹盆腔增强CT提示全腹腔广泛腹膜种植、网膜、腹壁转移，肿瘤负荷高。
1.多学科MDT讨论后，先行3周期BEP（博来霉素+依托泊苷+顺铂）化疗；复查影像学达部分缓解，实施中间型肿瘤细胞减灭术，完整切除所有肉眼病灶（CC-0切除，PCI=12）。
2.术后追加3周期EP（依托泊苷+顺铂）巩固化疗；2024年7月评估达到临床、生化、影像学完全缓解（CR），进入定期随访。
（四）、快速复发、诊断陷入僵局
完成全部化疗6个月后（2024年9月），患者原手术腹壁瘢痕处进行性增大肿块，穿刺活检提示高级别未分化恶性肿瘤；增强CT提示盆腔巨大复发灶，合并肝脏、脾脏、腹膜后淋巴结、全身骨骼、腹壁广泛转移。
重复全套免疫组化检测：抑制素、钙网蛋白、PAX8、CD45、NKX2.2均阴性，仅CD99微弱表达，无法区分肉瘤、原始小圆细胞肿瘤，常规病理无法给出明确分型，诊断陷入模糊。
（五）、NGS基因检测明确最终诊断
因形态、免疫组化均无特异性线索，科室启动二代测序（NGS）分子分型检测，检测结果（图3）：
1.SMARCA4基因致病性截短突变（c.3512_3513del，p.Val1171AspfsTer4），拷贝数变异33.69%，直接导致BRG1蛋白功能缺失；
2.合并TP53致病性突变（p.Arg280Gly）；
3.JAZF1、ERBB2、KRAS、BRAF、KIT等常见妇科肿瘤驱动基因无致病变异。
结合特征性SMARCA4功能缺失，最终确诊SCCOHT。
图3. NGS检测检出TP53与SMARCA4基因致病性变异
（六）、疾病终末期与转归
确诊时患者全身多发广泛转移、体力状态差，无法耐受高强度化疗、自体干细胞移植等强化治疗，仅给予最佳支持姑息治疗。肿瘤持续快速进展，腹壁瘢痕破溃、全身多器官进展，初诊20个月后（2025年1月）患者因肿瘤进展死亡。
二、病例核心讨论与临床难点
01、孕期发病：多重因素叠加造成早期误诊
孕期影像学检查受限、手术分期简化、病理医师对妊娠合并罕见卵巢肿瘤认知不足，是本例多次误诊的核心诱因：
- SCCOHT镜下滤泡样腔隙结构，形态高度模仿颗粒细胞瘤微滤泡结构；
- 常规检测未开展SMARCA4（BRG1）免疫组化，缺乏特异性鉴别标志物；
- 复发后肿瘤进一步去分化，完全丢失性索间质、上皮谱系免疫标记，仅表现为“空白免疫表型”，常规病理难以区分。
02、单纯形态+普通免疫组化存在诊断局限性
本病例历经4次手术标本病理判读，先后被诊断幼年颗粒细胞瘤、成人颗粒细胞瘤、子宫内膜间质肉瘤、未分化肉瘤，均出现偏差：
- 颗粒细胞瘤特征标志物（抑制素、钙网蛋白、SF1）全程阴性，已提示初始诊断矛盾，但未及时完善SWI/SNF通路蛋白检测；
- 对于年轻女性、快速进展、免疫组化谱系全阴性的卵巢未分化肿瘤，必须优先加做SMARCA4/INI1免疫组化筛查，排除SCCOHT。
03、SCCOHT治疗特点：短期敏感、极易耐药复发
本例患者经标准铂类联合化疗+完整减瘤手术实现完全影像学缓解，但仅半年即全身广泛复发，符合该肿瘤固有生物学特征：
1.肿瘤对铂类、依托泊苷存在短期化疗应答，但耐药克隆快速增殖，难以实现长期疾病控制；
2.大剂量化疗联合自体干细胞移植、EZH2抑制剂、免疫检查点抑制剂等新型方案，仅适用于早期、体能状态良好患者，晚期广泛转移患者获益有限；
3.约40%患者存在SMARCA4胚系突变，确诊后需同步开展遗传咨询与家系肿瘤筛查。
4.分子检测是疑难病例确诊的“金标准”
当卵巢未分化小圆细胞肿瘤形态、免疫组化无法分型时，NGS分子测序是不可或缺的诊断手段：
- SMARCA4功能缺失是SCCOHT的定义性分子特征，免疫组化缺失可初筛，基因测序可最终确认；
- 对孕期、复发、广泛转移、免疫表型无特异性的疑难妇科肿瘤，MDT应尽早启动分子分型，避免分型错误导致治疗方案偏差。
三、临床诊疗启示
01、提高年轻女性卵巢肿瘤SCCOHT筛查意识
年龄＜40岁、短期内快速增大的卵巢实性包块，无论是否合并高钙血症，均需常规完善SMARCA4（BRG1）免疫组化，不要仅依靠形态学诊断颗粒细胞瘤。
02、妊娠期卵巢恶性肿瘤需完善精准病理检测
孕期手术条件受限、无法完整分期，病理诊断容错率更低，对于高级别、增殖指数高的卵巢肿瘤，建议术中同步预留标本，完善SWI/SNF通路标志物检测，减少产后复发、二次诊断修正。
03、建立“病理-影像-妇科肿瘤内科”MDT诊疗模式
对于免疫组化无明确谱系、诊断存疑的卵巢恶性肿瘤，多学科会诊应第一时间评估分子检测必要性，避免反复试错性化疗。
04、完善遗传评估与长期随访
确诊SCCOHT患者需排查SMARCA4胚系突变，直系亲属开展遗传筛查；即便达到完全缓解，需缩短随访间隔，警惕短期内腹腔、腹壁、骨骼远处复发。
综上，本例为罕见妊娠期发病的SCCOHT，先后多次病理误诊，最终依靠二代测序检出SMARCA4致病性突变明确诊断，完整展现了该病从筛查、误诊、综合治疗、复发到终末期的完整病程。SCCOHT因极低发病率、形态学高度混淆、免疫表型多变，临床极易漏诊、错诊。本病例提示，单纯依靠组织形态与常规免疫组化不足以区分卵巢未分化小圆细胞肿瘤，SMARCA4免疫组化初筛+NGS分子分型是实现精准诊断的核心手段；年轻女性快速进展卵巢肿瘤需保持高度警惕，尽早开展精准病理评估，才能制定个体化综合治疗方案，同时完善遗传咨询，改善这类罕见恶性肿瘤的整体诊疗现状。
参考文献
Kumar M, Kakoti L, Barmon D, Baruah U, Begum D, Roy PS, Bassetty KC, Mittal D, Seth B. Pregnancy-Associated Small Cell Carcinoma of the Ovary, Hypercalcaemic Type Initially Misdiagnosed as Granulosa Cell Tumour: Diagnostic Pitfalls, Treatment Challenges, and Molecular Confirmation by Next-Generation Sequencing. Cancer Rep (Hoboken). 2026 Jul;9(7):e70628.