周女士，2020年3月无意中发现右侧乳房有一肿物，到医院检查后，给予右乳肿物以及腋下肿大淋巴结穿刺活检，病理回报：乳腺浸润性癌，免疫组化回报为：ER（﹣）、PR（﹣）、HER2（3﹢），Ki-67（30%），右腋下淋巴结穿刺为淋巴结转移癌。

医生建议先行化疗，再进行手术。于是，周女士接受了TCbHP 6次化疗，后给予手术治疗，术后病理回报为：乳腺浸润性癌。浸润性癌镜下最大灶0.5 cm，MP分级3级，淋巴结未见转移0/15，周女士听说她需要一个伴有“生物导弹”的靶向药物治疗1年，且花费较大。对此，周女士心生困惑，为解决患者的疑虑，医生向患者介绍了KATHERINE研究的相关背景及研究数据结果，以安慰患者。

研究背景：HER2阳性早期乳腺癌新辅助化疗联合抗HER2靶向治疗后有残存浸润性病灶的患者，其疾病复发和死亡风险更高。KATHERINE研究旨在评价以T-DM1替代曲妥珠单抗作为新辅助治疗后有残存病灶患者的辅助治疗方案。

研究设计：研究入组患者为cT1-4/N0-3/M0、经新辅助治疗后仍然有残留病灶的HER2阳性乳腺癌患者，新辅助化疗要求至少6个周期（不少于9w的紫杉醇，允许使用蒽环和烷化剂，化疗均在术前完成），新辅助靶向治疗要求至少曲妥珠单抗9w（允许双靶）。患者术后12w随机分配至T-DM1组（3.6 mg/kg IV Q3W，共14周期）和曲妥珠单抗组（6 mg/kg IV Q3W，共14周期），主要终点为iDFS（预设的最终目标为3年iDFS率从曲妥珠单抗组的70.0%提高至T-DM1组的76.5%，HR 0.75）。研究于2013年4月3日至2015年12月31日共入组了1486例患者（曲妥珠单抗组和T-DM1各743例）。

入组基线情况及ITT人群分层情况见下表。

研究结果：2018年SABCS大会上报道了中位随访41个月的初次分析显示，相较于曲妥珠单抗组，T-DM1组患者的3年DFS率显著提高了11.3%（77.0% vs 88.3%，HR0.50，95% CI：0.39～0.64），乳腺癌侵袭性复发风险或死亡的降低了50%。

亚组分析可见，无论患者何种分期、HR表达状态、术前双靶或单靶、术后腋结状态均可从T-DM1辅助治疗中获益。对于新辅助治疗后腋结阴性、残存病灶≤1cm等肿瘤负荷较低的患者（ypT1a，ypT1b或ypT1mic 和ypN0），也能够从T-DM1治疗中获益（HR 0.60，95%CI：0.33～1.12）；此外，KATHERINE研究中有77例临床分期为T1cN0（T-DM1组45例），其中曲妥珠单抗组有6例患者发生iDFS事件，3年iDFS率为81%（26/32），而T-DM1组尚未发生iDFS事件。

对于RCB评分较好或残余病灶较小的患者，我们看到在KATHERINE研究中仍然有获益，我们仍然推荐这部分患者使用T-DM1治疗。

T-DM1的治疗作用并不依赖于HER2状态：

在今年的ESMO-Breast cancer会议上，我们报道了这样一个结果，对KATHERINE研究中新辅助治疗后non-pCR患者的手术标本重新进行免疫组化检查发现，在70例残留病灶HER2检测阴性的患者中，42例随机分配接受曲妥珠单抗治疗的患者发生了11例iDFS事件，28例随机分配接受T-DM1治疗的患者发生了0例IDFS事件，这再次证明了这些患者是可以从T-DM1的研究中获益的，与我们之前的试验结果是一致的，这对于临床是很有意义的结果。

生物标志物表达水平与抗HER2靶向治疗结局的关系：

我们又对新辅助治疗前和/或手术标本进行了进一步的基因表达分析，并在ASCO大会上公布了结果，研究发现，PIK3CA突变状态并不影响曲妥珠单抗或T-DM1的治疗结局，T-DM1在HER2低表达组和高表达组的获益一致，此外，PD-L1、CD8、Teff等所有参与评估的生物标志物水平均不影响T-DM1的治疗获益。

耐受性方面：

在安全性方面，总体上来说，大部分患者还是耐受的。对于因AE而停止治疗的患者，我们对于停药标准的把控是非常严格的，对于实验室指标异常的患者我们进行了停药，导致没能完成最终的治疗，但这部分患者并未出现真正的临床症状；对于血小板降低的患者，我们也是能够进行很好的管理的，所以这个药物的耐受性总体上是良好的，对于考虑使用T-DM1的患者，不应该受到这样一些AE的顾虑和影响。

T-DM1联合放疗：

可以看到T-DM1的使用不受放疗影响，也没有证据证明两者联合会增加肺部毒性。

T-DM1联合内分泌治疗：

在接受和未接受内分泌治疗中，两组的HR是无差异的。

总生存：曲妥珠单抗组vs T-DM1组的事件数是56 vs 42，未分层风险比是0.7，当然我们还需要进一步随访，等待OS的成熟。

指南推荐情况：KATHERINE研究结果无疑对HER2+早期乳腺癌标准治疗管理产生了很大的影响，T-DM1给患者带来了获益也改变了临床实践，同时也受到了全球多个指南推荐。

最后医生解释道，从此研究结果来看，新辅助接受双靶治疗non-pCR的患者，后经接受T-DM1的治疗组获益更加明显：高出4%，所以针对这部分的患者需要使用T-DM1治疗。而且T-DM1也没有对患者的生活质量产生特别不好的影响，所以，我认为还是需要去尝试T-DM1的治疗。

专家简介

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仝伟兵博士

武汉大学医学博士，硕士研究生导师

内蒙古肿瘤医院博士团人才
中国乳腺微创与乳腔镜手术联盟常务理事
中国医药教育协会乳腺疾病青年委员会委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专委会委员
北京肿瘤防治研究会乳腺癌分会委北京员

北京癌症防治学会精准靶向专委会委员
内蒙古乳腺疾病防治学会副理事长兼副秘书长
内蒙古中西医结合乳腺病防治学会秘书长

内蒙古抗癌学会乳腺青年专业委员会常委
内蒙古肿瘤防治学会专业委员会委员
农工党自治区医疗工作委员会委员