“近年来，靶向治疗和免疫治疗在胃癌的应用探索已逐步深入，尤其针对于晚期胃癌，两种治疗方法均体现出自己的优势。而随着研究的进展，免疫靶向联合治疗模式已逐渐走上舞台。2021年的ASCO-GI，胃癌免疫靶向联合治疗的研究结果引人瞩目，在LEAP-005胃癌队列研究中，针对于晚期胃癌K药+仑伐替尼后线治疗效果良好，DCR达到48%，体现了免疫联合靶向良好的肿瘤治疗效果与安全性，该研究病例数也将增加到100例，后续结果令人期待。在另一项来自韩国的PANTHERA研究中，探索帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的三联一线治疗HER2阳性晚期胃癌患者，研究中ORR达76.7%，DCR为97.7%，26例患者（56.6%）显示肿瘤负荷减轻超过50%，这样的结果让大家对后期KEYNOTE-811研究结果充满了信心和期望。

 

对于晚期胃癌，免疫靶向联合治疗模式的研究还在继续，进一步优化免疫联合方案，关注安全性问题，在未来可能会带来改变患者命运的曙光。”

 

——陈凛  谢天宇

中国人民解放军总医院

 

 

背景：仑伐替尼是一种抗血管生成多受体酪氨酸激酶抑制剂，其联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗在一项针对进展期胃癌患者的Ⅱ期临床试验中显示了良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。LEAP-005（NCT03797326）是一项Ⅱ期、多队列、非随机、开放标签研究，评估仑伐替尼+帕博利珠单抗对既往治疗过的晚期实体瘤患者的疗效和安全性。本次报告LEAP-005胃癌队列的发现。

 

方法：主要纳入标准包括：患者年龄≥18岁，经组织学或细胞学证实为转移性和/或不可切除的胃癌，之前至少接受过2种治疗方法，根据RECIST v1.1有可测量的疾病，ECOG PS为0~1，有可评估PD-L1表达的组织样本。患者接受仑伐替尼（20 mg，QD）+帕博利珠单抗（200 mg，IV Q3W）直至长达35个周期的帕博利珠单抗治疗（大约2年）或直到证实疾病进展、出现不可接受的毒性或撤回试验同意书。在临床获益的患者中，仑伐替尼治疗可以持续2年以上。主要终点是ORR（根据RECIST v1.1，盲法独立中心评审）和安全性。次要终点包括疾病控制率（DCR；包括CR、PR和SD）、缓解持续时间（DOR）、PFS和OS。肿瘤影像学评估的频率：从开始治疗至54周为Q9W；至102周为Q12W；之后为Q24W。

 

图1. LEAP-005研究设计

 

结果：31例患者纳入胃癌队列；87%为男性，58%的患者年龄<65岁，71%为PD-L1联合阳性评分（CPS）=1。从首次给药到数据截止日期（2020年4月10日）的中位时间为7.0个月（范围1.9~11.9）；19例（61%）患者停止治疗。ORR为10%（95%CI：2~26）；1例CR（3%），2例PR（6%），12例（39%）患者SD。中位DOR未达到（2.1+~2.3+个月）（图2）。DCR为48%（95%CI：30~67）。中位PFS为2.5个月（95%CI：1.8~4.2）。中位OS为5.9个月（95%CI：2.6~8.7）。28例（90%）患者发生与治疗相关的AEs，其中13例（42%）为3~5级AEs。1例患者发生与治疗相关的AE并导致死亡（出血）。8例（26%）患者存在免疫介导的AEs：甲状腺功能减退（n=5）、甲状腺功能亢进（n=2）和肺炎（n=1）。未出现与输液相关的反应。

 

图2. 仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗的抗肿瘤活性

 

结论：在接受过2种既往治疗方案的晚期胃癌患者中，仑伐替尼+帕博利珠单抗显示了良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。基于这些数据，胃癌队列的登记人数已经扩大到100例患者。

 

 

 

背景：本研究报道了一项多机构Ⅰb/Ⅱ期临床试验——PANTHERA试验的最新临床数据和分子分析结果，该试验将HER2阳性进展期胃癌和胃食管交界处癌（AGC/GEJ）的三联疗法（帕博利珠单抗、曲妥单抗和化疗）作为一线治疗。（NCT02901301）

 

方法：本Ⅱ期试验中的推荐剂量为帕博利珠单抗200 mg IV D1，曲妥珠单抗6 mg/kg （8 mg/kg负荷后）D1，卡培他滨1000 mg/m2 bid D1~14，顺铂80 mg/m2 D1，每3周。主要终点为经RECIST v1.1评估的ORR。次要终点包括PFS、OS、DOR、安全性，以及通过靶向NGS进行的预测性生物标志物分析。

 

结果：截至2020年8月31日数据锁定时，共43例患者接受治疗，中位随访18.2个月，3例患者继续治疗，6例患者完成2年治疗时无进展。ORR为76.7%（CR 16.3%，PR 60.5%，转化手术4.6%），26例（56.6%）显示出肿瘤负荷减轻超过50%。中位PFS为8.6个月（95%CI：7.2~16.5），中位OS为19.3个月（95%CI：16.5~NR）（表1）。无MSI-H/dMMR或EBV阳性患者。没有患者因为免疫相关不良事件而停用帕博利珠单抗。临床特征包括PD-L1状态（38例患者中55.3%的患者CPS 1， 13.2%的患者CPS 10）、发生肿瘤转移的器官或基线肿瘤负荷与生存率无关。应用靶向的NGS，分析了39例患者的98个肿瘤组织（匹配的肿瘤组织来自22例患者）。尽管每个患者都是经IHC评估的HER2阳性，但根据NGS确定的基线HER2扩增阳性与生存期相关（HER2 amp [n=8] vs. HER2非amp[n=23]；mPFS，未达到 vs. 7.7个月，P=0.0178；mOS，未达到 vs. 17.9个月；P=0.044），但其他信号通路无法预测患者的生存。L869R或D769H等HER2突变与获得性耐药有关。高TMB表现出更好的生存趋势（mPFS；高TMB[n=7] vs. 低TMB[n=24]：22.0 vs. 8.2；P=0.2835）是因为患者数量少。

 

表1. 一线三联方案的主要终点和次要终点数据

 

结论：不管PD-L1状态如何，基于NGS扩增HER2，一线三联方案（帕博利珠单抗、曲妥珠单抗和化疗）在AGC/GEJ患者中显示出了良好的疗效。从NGS研究中发现的相关生物标志物需要通过正在进行的Ⅲ期KEYNOTE-811研究（NCT03615326）进行验证。

 

专家简介

 

陈凛

主任医师、教授。

中国人民解放军总医院普通外科医学部主任，全军普通外科研究所所长，中国人民解放军技术三级教授，解放军医学院、南开大学及清华大学博士研究生导师，全军优秀博士生、硕士生导师。

现任中国研究型医院学会消化道肿瘤专委会主任委员，中国医师协会上消化道外科医师委员会主任委员，中华医学会外科学分会常务委员，中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员，北京市医学会外科学分会副主任委员，全军普通外科专业委员会副主任委员；IGCC、SAGES、FACS等国际学术组织Fellows等。

担任国家重点研发计划课题首席PI，国家自然科学基金评审专家等。累积发表SCI论文95篇，总影响因子350分，获得国家发明和实用新型专利13项。担任《Frontiers in oncology》杂志客座主编、《Chinese medical journal》、《Annals of Surgery》等SCI杂志编委，主编、主译胃癌专业著作10部。先后荣获解放军军队医疗成果一等奖，国家科技进步二等奖、中华医学科技进步奖一等奖等。