编者按：4月14日，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了神经内分泌肿瘤和肾上腺肿瘤临床实践指南2021年第一版。新版指南最大的亮点在于，将分化好的G3神经内分泌肿瘤（NET）的诊疗流程，以及针对遗传性NET的遗传风险评估、基因检测和咨询原则等进行专门章节的介绍。《肿瘤瞭望》特邀中山大学附属第一医院陈洁教授及其团队刘曼博士进行总结和点评如下。
2021年第一版NCCN指南最大的亮点在于新增了2部分内容：一部分是“分化好的G3 NET临床管理流程”，一部分是“遗传风险评估及咨询原则”。具体如下：
对G3 NET推荐进行多时相腹/盆增强CT或MRI，有临床指征时可加做胸部CT，另外需完善病理评估及SSR-PET/CT或SSR-PET/MRI功能影像学检查。此外，可酌情进行以下检查：1. FDG-PET/CT；2. 有临床指征时可行相应的生化指标检测；3. 可考虑行肿瘤突变负荷TMB检测；4. 如对分化情况不确定，可考虑行p53、Rb、p16组织病理学或分子表达谱检测；5. 针对十二指肠或胰腺NET，可行遗传咨询和遗传综合症的检测。
经全面评估后，将G3 NET分为局限可切除的肿瘤和局部晚期/有转移的肿瘤。
★局限可切除的肿瘤
● 如果其生物学行为良好（如：相对低的Ki-67指数[＜55%]，缓慢生长，SSR-PET功能影像阳性），则行肿瘤切除+局部淋巴结切除术（如可行）；
● 如果其生物学行为不良（如：相对高的Ki-67指数[≥55%]，快速生长，SSR-PET功能影像阴性），则可考虑进入临床试验（优选），或行肿瘤切除+局部淋巴结切除术（如可行），或根据个体情况行新辅助化疗后再行肿瘤切除+局部淋巴结切除术。可选的新辅助化疗方案有：替莫唑胺±卡培他滨；奥沙利铂为主的化疗方案（FOLFOX，CAPEOX）；顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷。
★局部晚期/有转移的肿瘤
对于生物学行为良好（如：相对低的Ki-67指数[＜55%]，缓慢生长，SSR-PET功能影像阳性）的G3 NET：
● 如果肿瘤可切除，则行肿瘤切除+局部淋巴结切除术（如可行）；
● 如果肿瘤不可切除，但有临床症状明显的高负荷肿瘤或存在明确的肿瘤进展，则推荐以下治疗方案：1. 奥曲肽或兰瑞肽（针对SSR-PET功能影像阳性和/或存在激素相关症状的患者）；2. 进入临床试验（优选）；3. Lu177-DOTATATE PRRT治疗；4. 靶向药依维莫司或舒尼替尼（仅针对胰腺NET）；5. 免疫治疗帕博利珠单抗（针对≥10 muts/Mb的高TMB肿瘤）；6. 化疗（如：替莫唑胺±卡培他滨，FOLFOX，CAPEOX，顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷；7. 肝脏靶向治疗（针对以肝脏病灶为主的患者）；
● 如果肿瘤不可切除，但患者无临床症状或肿瘤负荷低，可对部分患者行短间期密切影像学随访，或使用奥曲肽或兰瑞肽（针对SSR-PET功能影像阳性和/或存在激素相关症状的患者）。
对于生物学行为不良（如：相对较高的Ki-67指数[≥55%]，快速生长，SSR-PET功能影像阴性）的G3 NET：
● 推荐进入临床试验（优选）；
● 或进行全身治疗，包括化疗：1. 顺铂/依托泊苷或卡铂/依托泊苷，2. 替莫唑胺±卡培他滨，3. 奥沙利铂为主的化疗方案（FOLFOX或CAPEOX），4. 伊立替康为主的方案（如FOLFIRI，顺铂+伊立替康，或FOLFIRINOX）；或给予免疫治疗：1. 帕博利珠单抗（针对≥10 muts/Mb的高TMB肿瘤），2. 利伐单抗+伊匹单抗联合治疗;
● 必要时可考虑辅助行肝脏靶向治疗，如栓塞、选择性内放射治疗、消融、立体定向体部放疗等手段；
● 对有症状的骨转移患者，可行姑息性放疗。
对肿瘤局限可行切除手术的患者，建议前2年每12-24周进行一次随访，之后可延长随访间期为6-12个月，随访至10年，具体间期可根据肿瘤生物学行为和Ki-67进行调整。随访内容包括病史询问、查体、腹盆增强MRI或多时相CT，有临床指征时可加做胸部CT。
对于无法行手术切除的生物学行为良好的G3 NET，建议随访周期为12-24周，随访内容包括：病史询问、查体、胸部CT或增强CT、腹盆增强MRI或胸腹盆多时相CT，有临床指征时可完善SSR-PET/CT、SSR-PET/MRI或FDG-PET/CT，必要时需对相应生化指标进行监测。
对于无法行手术切除的生物学行为不良的G3 NET，建议随访周期为8-12周，随访内容包括：病史询问、查体、胸部CT或增强CT、腹盆增强MRI或胸腹盆多时相CT，必要时可完善FDG-PET/CT和对相应的生化指标进行监测。
此版指南最大的亮点在于将分化好的G3 NET独立出来，进行了诊治流程的推荐。对于G3 NET，首次根据临床评估情况（ki-67指数，生长快慢，SSR PET是否阳性）将WDG3分为有良好生物学行为和不良生物学行为的两类，分别进行诊疗流程的推荐。这一更新和WHO2019版最新消化系统神经内分泌肿瘤分类分级标准里将G3NET独立出来同步，也反映了近年来临床对于G3 NET认识的不断进步。但值得注意的是在G3 NET这部分的治疗推荐中，总体而言缺乏高级别临床试验的证据支持，因此这些推荐更多可能代表的是专家共识。
遗传性神经内分泌肿瘤的遗传风险评估及检测可遵循以下三个基本步骤：
1、进行检测前的咨询，包括家族史、既往病史、曾做过的基因相关检测、检测费用等情况进行沟通；
2、选择最适合的基因检测手段；
3、进行检测后的咨询，同患者及家属解释检测结果，为结果阳性的患者提供下一步的指导意见。
本版指南同时列出了大部分遗传相关神经内分泌/内分泌肿瘤及综合征供临床参考， 包括临床表现、致病基因、如何监测等。
神经内分泌肿瘤有一部分属于遗传综合征相关神经内分泌肿瘤，也就是俗称的遗传性神经内分泌肿瘤。这部分肿瘤病人因为明确的致病基因突变或缺失而导致临床上出现包括神经内分泌肿瘤在内的多发性肿瘤综合征，且这种致病基因基本都属于常染色体显性遗传，也就是说有50%左右的机会会传给下一代，因此如果临床考虑诊断遗传相关神经内分泌肿瘤的患者，一定要去查是否存在相关致病基因突变。这个检查无论对于患者本人，还是他的下一代都很重要。对于患者本人，知道存在这个致病基因，就需要终身接受相关肿瘤的筛查，早期发现肿瘤可以早期治疗，延长生命。更重要的是对于下一代，如果下一代也携带了这个致病基因，除了也可以对其本人肿瘤进行早期筛查与治疗之外，关键是结婚和生育问题；携带致病基因的下一代结婚后如果有生育要求，由于医学的进步，目前已经可以通过成熟的试管婴儿技术，筛选出不携带致病基因的胚胎进行生育，也就是说通过先进的辅助生育技术，可以阻断致病基因的代际传播。本版NCCN指南首次将遗传性神经内分泌肿瘤遗传风险评估、基因检测以及咨询原则单独列出来进行阐述，对于临床进行遗传性神经内分泌肿瘤的诊治、监测、随访以及遗传咨询都有重要意义。
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主任医师 博士研究生导师
中山大学附属第一医院消化内科副主任
欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）顾问委员会委员
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）神经内分泌及内分泌肿瘤学组委员
国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）医疗顾问委员会委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组（CSNET）组长
中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员
中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组副组长
中国医师协会胰腺病分会胰腺神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会常委
中华医学会肿瘤学分会胰腺肿瘤学组委员
广东省医师协会消化科医师分会副主任委员
广东省医师协会胰腺病分会副主任委员
广东省医学会消化病分会肿瘤学组副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会委员
ENETS 官刊Journal of Neuroendocrinology 高级编委（Senior editor）
Journal of Pancreatology 编委
中华消化杂志通讯编委
专注于神经内分泌肿瘤的诊治和研究
中山大学附属第一医院消化内科
住院医师
专业特长：神经内分泌肿瘤临床诊治及基础研究
学习经历：
中山大学附属第一医院消化内科临床博士后
英国伦敦皇家自由医院 欧洲神经内分泌肿瘤卓越中心访问学者
香港中文大学生物医学院博士
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