第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会正在以线上线下相结合的形式召开。
（*以下文中提及仑伐替尼特指乐卫玛®）
第二十四届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会正在以线上线下相结合的形式召开。9月28日举行的肿瘤消融治疗会场上，中山大学肿瘤防治中心的范卫君教授带来了“肝转移瘤免疫治疗的困惑与对策”的精彩报告。《肿瘤瞭望》特邀范教授在肝转移瘤的探讨基础上，进一步分享了原发性肝癌治疗的热点问题。肝脏存在特殊的免疫耐受性，以及局部治疗、靶向治疗对肝脏免疫微环境的影响，使得局部+系统治疗成为当前和未来的重要探索方向，系统治疗的时机将更多地提前到局部治疗中来。
《肿瘤瞭望》：很高兴聆听您的报告。我们想请您再简要介绍一下，是什么样独特的肝脏免疫微环境特征导致肝转移瘤患者对免疫治疗反应不佳？您和研究团队对此提出了怎样的应对策略和研究探索？
范卫君教授：肿瘤治疗已经进入免疫治疗时代，比如PD-1/L1较早前就作为晚期黑色素瘤的新标准方案。然而，临床中发现一旦发生肝转移，患者的免疫治疗效果就会“大打折扣”。由此提出，有可能是肝脏特殊的免疫微环境导致免疫疗效降低。
我们知道肝脏既是一个消化器官，也是一个免疫器官，它需要对消化吸收的食物相关抗原保持免疫耐受，对血液中携带的病毒、细菌、寄生虫做出免疫反应。因此，肝脏中会有大量抑制性的免疫细胞、细胞因子和配体来参与免疫调节、耐受。
已经有一些研究表明，肝转移是降低免疫治疗疗效的重要原因。比如非小细胞肺癌或黑色素瘤患者一旦发生肝转移，其免疫效果较差。一些动物模型的研究也验证了这一点。目前，主要有两种机制来解释这一现象：一是T细胞的数量减少，主要是由于转移瘤内产生大量巨噬细胞，使效应T细胞发生接触性凋亡；二是T细胞的质量降低，主要是由于转移瘤内Treg细胞功能亢进，从而抑制效应T细胞。
Δ肝转移瘤降低免疫疗效的两种机制（引自：范卫君教授CSCO 2021）
为了解决肝转移瘤降低免疫疗效这一问题，研究人员提出了在冷冻消融、介入等局部治疗基础上联合免疫治疗的策略。冷冻不仅可以减少肝转移瘤负荷以及其诱发的免疫耐受性，且低温条件下可保持免疫活性抗原；另外，通过肝动脉灌注PD-1/L1抗体则可使局部药物富集。
Δ消融联合免疫治疗的免疫激活作用（引自：范卫君教授CSCO 2021）
我们在实践中也证明，“局部+系统”相结合可达到“1+1＞2”的效果。比如，我们团队一项发表于Cancer Immunology Immunotherapy的研究，对15例黑色素瘤肝转移患者进行冷冻消融+肝动脉灌注PD-1/L1抗体，ORR可提高至26.7%，而以往此类患者单独免疫治疗几乎是无效的。
《肿瘤瞭望》：实际上，原发性肝癌也可以看到类似的结果，单独免疫治疗的有效率并不理想，CSCO指南的一线治疗推荐中仍以仑伐替尼等靶向治疗或者靶免联合治疗为主。您认为肝脏微环境特征对原发性肝癌的药物治疗有何影响？
范卫君教授：正如前面讲到的，肝脏是一个免疫耐受器官，所以我们在原发性肝癌中也确实看到单独抗PD-1/L1的治疗效果并不满意。除了免疫耐受以外，肝脏肿瘤的血管供应非常丰富，大量的新生血管为肿瘤提供了充足的“养分”，在肿瘤的侵袭、转移过程中发挥重要作用。
肝脏肿瘤的富血供特征，使其对TACE等介入治疗以及抗血管生成的靶向治疗可以获得较好的疗效。例如，小分子TKI仑伐替尼可作用于VEGFR1-3、FGFR1-4等多靶点，具有很强的抑制肿瘤新生血管作用。REFLECT研究已证实，仑伐替尼相较于索拉非尼可显著改善中国肝癌患者的PFS（9.2 vs 3.6个月）和OS（15.0 vs 10.2个月），并已成为CSCO指南一线治疗的首选推荐。快速、稳定、高效、原研的仑伐替尼（乐卫玛?）也已经进入国家医保，在肝癌治疗中发挥重要作用。
实际上，介入治疗、靶向治疗有“异曲同工”之处，前者主要从宏观上阻断肿瘤供应血管，或向病灶局部递送抗肿瘤药物；后者则可以从微观上抑制肿瘤新生血管，而且可以使得肿瘤内原来杂乱无序的血管变得“正常化”，从而更有利于免疫细胞及免疫调节因子向肿瘤内部释放，达到改造肿瘤免疫微环境的效果。
因此，我们可以看到靶向治疗联合免疫治疗具有协同作用。正如肿瘤的“种子与土壤”理论一样，抗血管生成靶向治疗可以“改变土壤”，增加肿瘤微环境中的免疫细胞浸润、活化，与抗PD-1/L1联合治疗效果更好。比如仑伐替尼+帕博利珠单抗（1b期KEYNOTE-524）和仑伐替尼+纳武利尤单抗（1b期Study-117）的ORR（mRECIST）分别可达46.3%和76.7%。“靶免”联合治疗正在改变原发性肝癌的系统治疗格局，我们也在探索更多局部联合系统治疗的模式。
《肿瘤瞭望》：您在报告中提出了尽早通过局部治疗来减少转移瘤免疫耐受的诱导。近年来，在原发性肝癌系统治疗基础上，联合介入、消融等局部治疗已经成为新的探索方向，但还没有形成标准。您在临床实践中会如何选择局部+系统治疗的模式？
范卫君教授：除了手术切除以外，肝癌的局部治疗还包括肝动脉灌注化疗（HAIC）、经动脉化疗栓塞（TACE）、经动脉放射栓塞（TARE，钇-90治疗）以及冷冻或射频消融等。这些局部治疗适用于不同类型的肝癌，不良反应也各有差异。临床上可以根据肿瘤的部位、大小、数目、癌栓、肝功能等情况进行选择。局部治疗的技术越来越丰富，也越来越成熟。
介入、消融等除了可以达到快速的局部病灶控制以外，也会改变肝脏肿瘤的微环境。比如肿瘤局部坏死可以促进抗原物质的释放，从而增加肿瘤的免疫原性；介入治疗后也会增加VEGF表达，改变微血管密度（MVD）。因此，在局部治疗基础上联合系统治疗也可以发挥协同作用，从而进一步改善患者的远期生存。
目前，国内外已经进行了很多这方面的探索，在TACE或HAIC等介入治疗基础上联合靶向治疗或联合靶免治疗可以进一步提高疗效，改善患者生存。比如2021年APPLE大会报道的TACTICS-LEN研究中，TACE+仑伐替尼治疗BCLC A/B患者的ORR达75.8%；2021年ASCO大会报道的LTHAIC研究中，HAIC+特瑞普利单抗+仑伐替尼一线治疗可以获得66.7%的ORR，中位PFS也达到了10.5个月。这样的局部+系统治疗探索还有很多，随着循证医学证据的积累，将为中晚期肝癌患者提供更多新的治疗标准。
ΔLTHAIC研究：HAIC+特瑞普利单抗+仑伐替尼一线治疗晚期肝癌的PFS、DOR、OS及肿瘤反应（引自：MinKe He， et al. ASCO2021）
总之，局部治疗主要针对中晚期患者，临床上可以根据不同形态、部位特征的肿瘤进行选择。在局部治疗基础上联合仑伐替尼等靶向治疗、靶免治疗，可以进一步提高疗效，改善患者生存。换句话说，我们可以考虑将这些主要针对晚期疾病的系统治疗，提前到中晚期患者的局部治疗中，这是未来肝癌治疗的重要发展方向。尤其是随着仑伐替尼进入医保、可及性改善，将会有更多基于仑伐替尼的“局部+系统”治疗探索，惠及更多肝癌患者。
仑伐替尼携手介入、免疫共铸抗癌“利剑“，重磅研究亮相ESMO 2021
国内前沿研究
1.938P - 一项前瞻性、II期试验用以评估KN046联合仑伐替尼（LEN）在治疗晚期不可切除或转移性肝细胞癌中的疗效及安全性
KN046 (an anti-PD-L1/CTLA-4 Bispecific Antibody) in combination with Lenvatinib in the treatment for advanced unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma (HCC): preliminary efficacy and safety results of a prospective phase II trial
BaoCai Xing
Beijing， China
2.948P - 基于MRI提取的肿瘤放射数据，用以预测LEN联合 PD-1 单抗在不可切除肝细胞癌（uHCC）治疗中的疗效
Predicting the efficacy of lenvatinib plus anti-PD-1 antibodies in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) using radiomics features of tumors extracted from baseline MRI
Huichuan Sun
Shanghai， China
3.945P - LEN联合TACE，用于术后具有高复发风险的肝细胞癌患者辅助治疗：多中心前瞻性队列研究的最新结果
Adjuvant Lenvatinib in combination with TACE for hepatocellular carcinoma patients with high risk of postoperative relapse (LANCE): updated results from a multi-center perspective cohort study
Jinhong Chen
Shanghai， China
国外前沿研究
1.937P - LEN联合HAIC治疗晚期肝细胞癌的多中心II期研究
Multicenter Phase II trial of lenvatinib plus hepatic intra-arterial infusion chemotherapy with cisplatin for advanced hepatocellular carcinoma: LEOPARD
Masafumi Ikeda
Kashiwa， Chiba， Japan
2.506TiP - 帕博利珠单抗联合LEN对比SoC后线治疗转移性结直肠癌的III期研究
Pembrolizumab Plus Lenvatinib Versus Standard of Care for Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer (mCRC): Phase 3 LEAP-017 Study
Takayuki Yoshino
Kashiwa， Chiba， Japan
3.726MO - LEN联合帕博利珠单抗相比医生选择的治疗，基于组织学和一线治疗在晚期子宫内膜癌患者中的疗效
Outcomes by Histology and Prior Therapy with Lenvatinib Plus Pembrolizumab vs Treatment of Physician’s Choice in Patients with Advanced Endometrial Cancer (Study 309/KEYNOTE-775)
Nicoletta Colombo
Milan， Italy
4.717TiP - MK-1308A+LEN与帕博利珠单抗+Belzutifan+LEN或与帕博利珠单抗+LEN作为晚期肾透明细胞癌一线治疗的III期试验
Randomized， Open-Label， 3-Arm Phase 3 Study Comparing MK-1308A + Lenvatinib and Pembrolizumab (Pembro) + Belzutifan + Lenvatinib versus Pembro + Lenvatinib as First line (1L) Treatment for Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC)
Brian I. Rini
Cleveland， OH， United States of America
5.8P - 同源小鼠模型中与LEN联合 PD-1 单抗抗肿瘤活性相关的肿瘤特征
The characterization of tumors associated with the antitumor activity of lenvatinib plus anti-PD-1 antibody combination therapy in a mouse syngeneic model panel
Yoichi Ozawa
Tsukuba， Japan
6.1555TiP - 帕博利珠单抗联合LEN后线治疗经典卡波西肉瘤的研究
A Phase II single-arm study of PembrolizUmab plus Lenvatinib in previously treated classic Kaposi SARcoma (CKS): the PULSAR trial.
Alice Indini
Milan， Italy
7.640TiP - 帕博利珠单抗联合LEN治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）或治疗神经内分泌性mCRPC患者的1b/II期研究
Phase 1b/2 Trial of Pembrolizumab (pembro) + Lenvatinib Combination Therapy in Patients (pts) With Adenocarcinoma Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) or Treatment-Emergent Neuroendocrine mCRPC (t-NE): KEYNOTE-365 Cohorts E and
Gero Kramer
Vienna， Austria
8.796P - LEN联合帕博利珠单抗治疗晚期子宫内膜癌 (EC) 的生物标志物与临床结果之间的关联
Association Between Biomarkers and Clinical Outcomes of Lenvatinib (L) + Pembrolizumab (P) in Advanced Endometrial Cancer (EC): Results From KEYNOTE-146/Study 111
Vicky Makker
New York City， United States of America
9.571P - LEN在晚期放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (rDTC) 患者中的疗效和耐药性的真实单中心回顾性研究
Real-life monocentric， retrospective study on efficacy and tolerability of Lenvatinib (Len) in patients (pts) with advanced radioactive iodine–refractory differentiated thyroid cancer (rDTC).
Stefania Zovato
Padova， Italy
10.1746P - 一项针对接受不同起始剂量LEN治疗的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者的II期研究---健康相关生活质量（HRQoL）分析
Health-related quality-of-life (HRQoL) analyses from Study 211—a phase 2 study in patients (pts) with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (RR-DTC) treated with 2 starting doses of lenvatinib (LEN)
Matthew H. Taylor
Portland， United States of America
11.660P - 晚期肾细胞癌 (aRCC) 的 III 期 CLEAR 试验：亚组结果和毒性更新
Phase 3 CLEAR Trial in Advanced Renal Cell Carcinoma (aRCC): Outcomes in Subgroups and Toxicity Update
Toni K. Choueiri
Boston， United States of America
12.667P - 免疫抑制剂联合靶向疗法治疗转移性肾细胞癌的成本效益
Cost Effectiveness of Immune Checkpoint Inhibitors in Combination with Targeted Therapies in Metastatic Renal Cell Carcinoma
Neil Mason
Tampa， United States of America
13.677P - 免疫疗法与舒尼替尼作为一线治疗晚期高危肾细胞癌患者的随机临床试验的荟萃分析
Immunotherapy vs sunitinib as first-line treatment for advanced renal cell carcinoma in favourable risk patients. A meta-analysis of randomized clinical trials
Ray Manneh Kopp
Valledupar， Atlantico， Colombia