编者按：研究数据和临床实践均提示，结直肠癌（CRC）患者发生肿瘤相关性贫血（CRA）的比例较高。CRA不仅影响患者的生活质量，而且可降低患者的治疗耐受性，影响患者的生存结局。本期“以爱之名”栏目特邀青岛大学附属医院齐卫卫教授，分析CRC患者的CRA发生率和相关因素，并结合指南和实践经验，总结CRC患者的贫血防治措施。

 

齐卫卫教授：在不同的实体瘤中，结直肠癌是肿瘤相关性贫血发生率比较高的瘤种之一。2019年一项涉及国内97家医院共计7324例恶性肿瘤患者的调查研究显示，我国肿瘤相关性贫血的发生率高达49.24%。其中胃肠道肿瘤相关性贫血的发生率达到了51.13%，高居第三位，而且其中的中度或者重度贫血的发生率达到20.55%^[1]。

 

很多CRA的发生率会随着肿瘤分期的增加而增加，也会随着接受化疗时间的延长而增加。并且终末期肿瘤（尤其是恶液质状态）患者的CRA发生率能够高达90%以上。但对于结直肠癌患者来说，即便处于早期阶段其CRA发生率也很高。一项奥地利的研究显示，结直肠癌术前的患者有46.4%存在肿瘤相关性贫血^[2]；另有系统回顾性研究表明结直肠癌患者术后出院的患者中CRA发生率高达76.6%^[3]。此外，对于接受过化疗的患者来说，CRA的发生率也比较高。国内苏大二院的研究发现胃肠道肿瘤化疗前患者的贫血发生率是11.67%，化疗后的发生率则高达64.44%^[4]。所以说化疗对患者CRA的发生起到了非常大的影响作用。

 

那么是什么原因导致了肿瘤相关性贫血呢？首先是疾病本身可以导致贫血。例如，便血是结直肠癌患者的常见症状，长期的慢性消化道出血可导致贫血；肿瘤消耗、营养不良也会导致贫血；肠道梗阻、穿孔等消化道并发症也是引起贫血的原因之一；肿瘤侵犯骨髓、肾脏，则会影响造血和红细胞生成功能。其次，除了手术失血以外，一些抗肿瘤治疗同样也可以导致贫血，其中以化疗、放疗的骨髓抑制作用是最为明显。这些情况都可以导致结直肠癌患者发生贫血。

 

齐卫卫教授：首先，CRA对患者的生存预后有影响。在晚期结直肠癌患者中，严重的贫血可能会降低患者治疗的耐受性，从而导致治疗中断或导致患者无法接受强效的、充分的治疗方案，进而影响生存预后。例如，我国的CSCO-CRC指南中，结直肠癌晚期患者的治疗推荐是根据患者是否能够“适合强烈治疗”来进行分层的^[5]。严重贫血患者的一般状况往往比较差，不能耐受临床上常用的FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI两药或FOLFOXIRI三药的强烈治疗方案。

 

其次，即使在早期的结直肠癌患者中，CRA也可以影响患者的近期和远期结局。一项奥地利的研究发现，术前存在贫血的结直肠癌患者，其术后并发症的发生率会更高（OR=1.46，95%CI：1.04-2.05；P=0.03），卧床时间会更长（平均1.8天；95%CI：0.3-3.3天）^[2]。还有一项韩国的研究表明在病理缓解不佳的患者中，Hb≤9g/dL的比例更高（7.6%vs 4.0%，P=0.042）^[6]。一项日本的研究也表明术前贫血的结直肠癌患者与更差的OS（HR=1.69，95%CI：1.11-2.55，P=0.0148）和RFS（HR=1.69，95%CI：1.11-2.55，P=0.0148）显著相关^[7]。我们国内也有一项多中心前瞻性研究同样显示结直肠癌患者接受FOLFOX辅助化疗时，Hb＜90g/L与更差的DFS（HR=2.221；95%CI：1.157-4.262）和OS（HR=2.058；95%CI：1.009-4.197）相关^[8]。

 

化疗相关性贫血除了影响患者的生存预后以外，还会对患者的生活质量带来负面影响，例如疲乏、食欲不振、头晕等常见的贫血症状，均会影响患者生活质量。我国苏大二院研究发现，发生化疗相关性贫血的胃肠道恶性肿瘤患者的生活质量总分、角色功能、躯体功能、情绪功能和社会认知功能的评分往往都明显低于没有发生贫血的患者（P＜0.01）^[4]。

 

齐卫卫教授：对于结直肠癌患者而言，化疗仍是治疗的基石。临床上常用的化疗药物包括氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康等等。这些药物的组合形成了不同的治疗方案，如FOLFOX、FOLFIRI、XELOX等双药方案和FOLFOXIRI三药方案。在GONO研究中FOLFIRI和FOLFOXIRI一线治疗的贫血发生率分别是51%和65%，3级及以上贫血的发生率分别是1%和3%[9]。从临床研究数据可以看到，三药方案对患者的骨髓抑制作用更强一些。

 

而不同的剂量对肿瘤相关性贫血的发生也有一定影响，也就是说用药剂量增加后贫血发生率也会增加。一项多中心研究比较了FOLFOX方案中不同氟尿嘧啶剂量作为结直肠癌辅助化疗时贫血的发生率，结果发现随着氟尿嘧啶剂量从600mg/m²增加到1600mg/m²和2400mg/m²，贫血发生率也从21.1%提高到25.5%和33.5%，同时3-4级贫血的发生率也从0%提高到0.5%和1.2%^[10]。

 

此外，还有以化疗为基础的联合治疗方案。目前两药或者三药化疗联合靶向治疗是晚期结直肠癌的一线治疗方案，其中的靶向药物为西妥昔单抗或贝伐珠单抗。GONO、TRIBE等研究显示三药方案疗效更好，但同时也会带来较大的副作用。TRIBE2临床研究进一步比较了两种用药模式，即对照组先采用mFOLFOX6联合贝伐珠单抗进行一线治疗，如果患者出现进展再换用FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗；而实验组则从一开始就采用FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗治疗，并且进展后仍维持原方案。研究结果显示实验组的PFS更优，而且两组间不良反应相似^[11]。从这项研究的贫血发生情况来看：首先，大分子药物并未增加贫血发生率。临床研究中虽然在化疗基础上加用了大分子的靶向药物贝伐单抗，但是对贫血的发生率没有明显影响。其次是治疗顺序的影响，如果一线治疗先使用三药方案并且进展以后继续使用三药方案，那么患者的贫血耐受性会更好。这就是我们TRIBE2实验组的用药情况分析。

 

齐卫卫教授：目前结直肠癌患者的贫血治疗有很多指南可供参考，比如NCCN、ESMO、ASCO和EORTC等国际指南。而CSCO也发布了《肿瘤相关性贫血临床实践指南》^[12]，该指南更符合我国国情，更适合我们中国的患者。

 

CRA常见的治疗手段主要包括输血和促红细胞生成素（EPO）治疗等。在治疗前要对患者进行分层，如果属于以下情况的患者，首选推荐是输血：①重度及以上的贫血；②中度但伴随有严重症状，需要立即纠正血红蛋白；③有明确治愈意图的肿瘤；④进行姑息性化疗，但是需要立即改善贫血的严重程度；⑤以往使用过EPO但无效。

 

对于以下症状的患者则考虑首选EPO类药物进行治疗：①轻度贫血；②虽是中度贫血但不伴随有严重症状，休息或者加强营养就可以改善症状；③进行姑息性化疗同时需要改善轻中度贫血；④有输血过敏史。

 

此外，针对结直肠癌患者的全程管理，也要注意以下可能影响或加重贫血的问题：首先是术后并发症，比如吻合口漏、短肠综合征等，这些会导致营养不良和贫血的发生；其次，在晚期结直肠癌患者治疗过程中我们可能会加用靶向药物，注意抗血管生成药物的消化道穿孔、出血风险，做好相关监测；最后，对贫血高危人群的考虑，比如存在肿瘤负荷比较高、分期比较晚、年龄比较大以及体能状况比较差等因素，这些患者不能耐受强烈的化疗方案，贫血发生率也比较高。例如一项研究在80岁以上的老年人群使用mFOLFOX方案作为一线化疗，研究显示贫血的发生率高达57.1%，其中3-4级的贫血发生率也是达到了7.1%^[13]。我们需要关注这些贫血高危人群，在选择安全、有效的抗肿瘤治疗同时，也要注意贫血的监测和防治。

 

参考文献：

 

[1]宋正波，陆舜，冯继锋，徐建明，刘云鹏，刘巍，张为民，张力，黄诚，罗素霞，张沂平，朱军，王杰军.中国肿瘤相关性贫血发生率及治疗现状的流行病学调查研究[J].中国肿瘤，2019，28(9):718-722.DOI:10.11735/j.issn.1004-0242.2019.09.A014.

 

[2]Roberts V，Deftereos I，Mahbub B，et al.Anaemia and its impact on colorectal cancer patients:how can we better optimize surgical outcomes?.ANZ J Surg.2021;91(5):E280-E285.doi:10.1111/ans.16774

 

[3]Moncur A，Chowdhary M，Chu Y，Francis NK.Impact and outcomes of postoperative anaemia in colorectal cancer patients:a systematic review.Colorectal Dis.2021;23(4):776-786.doi:10.1111/codi.15461

 

[4]赵敏艳，陈丽佳.胃肠道恶性肿瘤患者化疗相关性贫血的临床研究[J].癌症进展，2020，18(13):1327-1330.DOI:10.11877/j.issn.1672-1535.2020.18.13.08.

 

[5]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2022）》.人民卫生出版社

 

[6]Bong JW，Lim SB，Ryu H，et al.Effect of anaemia on the response to preoperative chemoradiotherapy for rectal cancer.ANZ J Surg.2021;91(5):E286-E291.doi:10.1111/ans.16547

 

[7]Tokunaga R，Nakagawa S，Miyamoto Y，et al.The impact of preoperative anaemia and anaemic subtype on patient outcome in colorectal cancer.Colorectal Dis.2019;21(1):100-109.doi:10.1111/codi.14425

 

[8]Wei YS，Zhou YG，Wang GY，et al.The impact of chemotherapy-associated hemoglobin on prognosis of colorectal cancer patients receiving adjuvant chemotherapy.Cancer Biomark.2017;20(4):627-635.doi:10.3233/CBM-170601

 

[9]Falcone A，Ricci S，Brunetti I，et al.Phase III trial of infusional fluorouracil，leucovorin，oxaliplatin，and irinotecan(FOLFOXIRI)compared with infusional fluorouracil，leucovorin，and irinotecan(FOLFIRI)as first-line treatment for metastatic colorectal cancer:the Gruppo Oncologico Nord Ovest.J Clin Oncol.2007;25(13):1670-1676.doi:10.1200/JCO.2006.09.0928

 

[10]Akdeniz N，Kaplan MA，Uncu D，et al.The comparison of FOLFOX regimens with different doses of 5-FU for the adjuvant treatment of colorectal cancer:a multicenter study.Int J Colorectal Dis.2021;36(6):1311-1319.doi:10.1007/s00384-021-03888-9

 

[11]Cremolini C，Antoniotti C，Rossini D，et al.Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer(TRIBE2):a multicentre，open-label，phase 3，randomised，controlled trial.Lancet Oncol.2020;21(4):497-507.doi:10.1016/S1470-2045(19)30862-9

 

[12]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.《中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤相关性贫血临床实践指南（2022）》.人民卫生出版社

 

[13]Lim KH，Lee HY，Park SB，Song SY.Feasibility of Modified FOLFOX in Elderly Patients Aged≥80 Years with Metastatic Gastric Cancer or Colorectal Cancer.Oncology.2017;93(2):115-121.doi:10.1159/000471767