近年来，各类不同靶点的抗体偶联药物（antibody–drug conjugate，ADC）在晚期尿路上皮癌（urothelial cancer，UC）领域取得了众多突破，为患者带来了更多后线治疗手段。滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）在UC的中高表达率可达94%，是理想的治疗靶点。作为新一代的Trop-2 ADC，戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）基于TROPHY-U-01队列1的积极结果，于2021年4月获得美国食品药品管理局加速批准，用于治疗接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的成人患者。在即将举行的2023年ASCO-GU大会上，SG将带来TROPHY-U-01多个队列的数据更新及其他进行中研究的最新进展，全面涵盖后线单药或联合治疗、一线联合治疗、一线维持治疗等多种治疗模式。现编译相关摘要如下，期待大会召开后进行更进一步的数据解读。

 

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TROPHY-U-01队列1结果更新：一项戈沙妥珠单抗（SG）用于铂类化疗和免疫检查点抑制剂（CPI）治疗进展的转移性尿路上皮癌（mUC）患者的2期研究。（摘要号：526）https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216725

 

背景：SG是一种抗体偶联药物，由抗Trop-2抗体通过可水解连接子与拓扑异构酶I抑制剂SN-38偶联而成。2021年4月，基于关键性TROPHY-U-01研究队列1的初步分析结果，SG获得了美国食品和药物管理局（FDA）的加速批准，用于既往接受过基于铂类治疗和免疫检查点抑制剂（CPI）治疗的mUC患者。在这里，我们报告了更新的队列1结果。

 

方法：TROPHY-U-01（NCT03547973）是一项多队列、开放标签的2期研究。队列1患者（≥18岁）为接受过铂类（作为转移性疾病一线治疗，或作为新辅助/辅助治疗且在≤12个月发生复发/进展）和CPI治疗后发生疾病进展，ECOG PS 0-1，肌酐清除率≥30mL/min。入组患者在每个周期（21天）的第1天（D1）和第8天（D1）接受SG 10mg/kg静脉注射治疗。主要终点是中心审查（根据RECIST 1.1）的ORR。关键次要终点包括持续缓解时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、临床获益率（CBR）、OS和安全性。

结果：截至2022年7月26日，接受治疗的患者（n=113）的中位随访时间为10.5个月（范围：0.3~40.9）。患者（78%为男性；中位年龄66岁；66%有内脏转移，34%为肝转移）既往接受过多线治疗，中位既往治疗线数为3（范围：1~8）。距前序末次治疗时间为1.5个月（范围：0~60.0）。至数据截止时，中心审查的ORR为28%（95%CI：20.2~37.6）；CBR为38%（95%CI：29.1~47.7），中位DOR为6.1个月（95%CI：4.7~9.7，n=32），中位PFS为5.4个月（95%CI：3.5~6.9）。中位至缓解时间为1.6个月（范围：1.2~5.6），中位OS为10.9个月（95%CI：8.9~13.8）。12个月DOR、PFS和OS率（95%CI）分别为30%（13.6~48.8）、14%（7.2~23.3）和45%（35.4~53.8），其中7例（6%）患者12个月时仍在接受SG治疗。在既往接受过enfortumab vedotin（n=10）治疗和接受过铂类（新）辅助治疗（n=39）的患者中，结果与总体人群一致。65%的患者发生了≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），与既往报告相似；最常见的≥3级TRAEs为中性粒细胞减少症（35%）、白细胞减少症（18%）、贫血（14%）、腹泻（10%）和发热性中性粒细胞减少症（10%）。一例治疗相关死亡是由于发热性中性粒细胞减少症相关脓毒症所致。

 

结论：经过10.5个月的随访，对于经过多线治疗的mUC患者，包括内脏转移、既往EV治疗和既往铂类（新）辅助治疗的患者，SG治疗仍然有较高的缓解率且未观察到新的安全信号。这些数据支持在接受过铂类和CPI治疗的mUC患者中使用SG，并支持进一步评估在前线治疗中使用SG。临床试验信息：NCT03547973。

 

02

TROPHY-U-01队列2的主要分析：戈沙妥珠单抗（SG）用于铂类不耐受且既往接受过免疫检查点抑制剂（CPI）治疗发生进展的转移性尿路上皮癌（mUC）患者治疗的2期研究（摘要号：520）https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216727

 

背景：铂类不耐受的mUC患者在CPI失败后的治疗选择十分有限，亟需新的治疗方案。SG是一种抗体偶联药物，由抗Trop-2抗体通过可水解的连接子与SN-38（拓扑异构酶-I抑制剂）偶联而成。在2期TROPHY-U-01研究队列2的初步结果中，SG在铂类不耐受且既往接受过CPI治疗后进展的mUC患者中的ORR为28%（Petrylak et al.J Clin Oncol.2020）。现报告TROPHY-U-01队列2的主要分析结果。

 

方法：队列2入组患者为铂类不耐受的成人（≥18岁）mUC患者，ECOG PS 0~1，肌酐清除率≥30 mL/min。患者在21天治疗周期中，第1天（D1）和第8天（D8）接受10 mg/kg的SG治疗。主要终点是中心审查（根据RECIST 1.1）的ORR。次要终点为持续缓解时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和OS。计划入组40例患者。假设二线治疗ORR为40%，样本量为40例可满足ORR的95%置信区间的25%下限（CI为0.25~0.57）。

 

结果：截至2022年7月26日，在接受治疗的患者（n=38）中，中位随访时间为9.3个月（范围：0.5~30.6），中位年龄72.5岁（范围：41~87），61%为男性，50%为ECOG PS 1，66%存在内脏转移（29%为肝脏转移）。中位既往治疗线数为2（范围1~5）；50%既往接受过铂类（新）辅助治疗，18%接受过enfortumab vedotin治疗，3%接受过厄达替尼治疗。至前序末次抗癌治疗的中位时间为1.6个月（范围：1~8），前序末次抗癌治疗的中位持续时间为4.2个月（范围：1~12）。中心审查的ORR为32%（95%CI：17.5~48.7；32%为部分缓解）；中位DOR为5.6个月（95%CI：2.8~13.3；n=12）；中位PFS为5.6个月（95%CI：4.1~8.3）。中位至缓解时间为1.4个月（范围：1.3~1.5），中位OS为13.5个月（95%CI：7.6~15.6）。68%的患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）；最常见的≥3级TRAEs是中性粒细胞减少症（34%）、贫血（21%）、白细胞减少症（18%）、疲劳（18%）和腹泻（16%）。TRAEs导致的停药率为18%。未发生治疗相关的死亡事件。

 

结论：在铂类不耐受且既往接受过CPI治疗发生进展的患者中，SG单药治疗具有较高的缓解率，且总体安全可控。没有观察到新的安全信号。这些数据支持进一步评估SG用于既往经CPI治疗发生进展的mUC患者。临床试验信息：NCT03547973。

 

03

TROPHY-U-01队列3的主要分析：戈沙妥珠单抗（SG）联合帕博利珠单抗（Pembro）用于既往接受过铂类化疗发生进展的转移性尿路上皮癌（mUC）患者的2期研究（摘要号：518）https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216794

 

背景：帕博利珠单抗（Pembro）是转移性尿路上皮癌（mUC）患者一线铂类化疗失败后的标准治疗，但只有约21%的患者有治疗反应，存在巨大的未被满足的临床需求（Bellmunt et al.NEJM.2017）。戈沙妥珠单抗（SG）是一种抗体偶联药物，由抗Trop-2抗体通过可水解连接子与SN-38偶联而成。在2期研究TROPHY-U-01中，队列3的初步结果显示，在41例铂类治疗失败且未接受过CPI治疗的mUC患者中，SG联合帕博利珠单抗作为二线治疗，具有较高的ORR（34%）（Grivas et al.J Clin Oncol.2021）。现报道队列3的主要分析结果。

 

方法：队列3入组了接受过铂类药物用于晚期治疗或（新）辅助治疗≤12个月而发生进展的mUC成人（≥18岁）患者，ECOG PS 0-1。患者在21天周期内，第1天（D1）和第8天（D8）接受10mg/kg的SG治疗，且D1接受帕博利珠单抗200mg，治疗持续时间≤2年。主要终点是中心审查（根据RECIST 1.1）的ORR[（完全缓解（CR）和部分缓解（PR）]。次要终点为临床获益率[CBR；CR+PR+疾病稳定（SD）至少6个月]、持续缓解时间（DOR）、无进展生存期（PFS）以及安全性。基于单侧α为0.05的90%效能的Simon两阶段设计，计划入组样本约为41例，以证明ORR提高21%，原假设为历史ORR≤20%，备择假设为ORR≥41%。

 

结果：截至2022年7月26日，在接受治疗的患者（n=41）中，中位随访时间为12.5个月（范围：0.9~24.6），中位年龄67岁（范围：46~86），83%为男性，61%为ECOG PS 1，76%存在≥1个Bellmunt危险因素，78%存在内脏转移（29%为肝转移）。前序末次抗癌治疗的中位持续时间为2.7个月（范围：0~13）。中心审查的ORR为41%（95%CI：26.3~57.9；20%为CR）；CBR为46%（95%CI：30.7~62.6）；中位DOR为11.1个月（95%CI：4.8~NE；n=17）；中位PFS为5.3个月（95%CI：3.4~10.2）。中位至缓解时间为1.4个月（95%CI：1.3~2.7），中位OS为12.7个月（95%CI：10.7~NE）。61%的患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）；最常见≥3级TRAEs是中性粒细胞减少症（37%；其中10%为发热性中性粒细胞减少症）、白细胞减少症（20%）和腹泻（20%）。TRAEs导致的停药率为15%。全身性类固醇和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用率均为34%。未发生与治疗相关的死亡事件。

结论：既往接受过铂类治疗发生进展且未接受过CPI治疗的mUC患者中，SG联合Pembro的二线治疗方案具有较高的ORR和CBR，并且安全性可控。该方案没有观察到新的安全信号。这些数据支持进一步评估SG联合CPI治疗mUC。临床试验信息：NCT03547973。

 

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评价enfortumab vedotin（EV）序贯戈沙妥珠单抗（SG）治疗晚期尿路上皮癌（UC）的临床获益：真实世界经验（摘要号：523）https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216803

 

背景：在TROPHY研究的113例患者中，有8.8%的患者在EV治疗后入组，该亚组中SG的ORR为30%。在真实世界人群中EV治疗后序贯SG治疗的疗效此前尚无报道。SG已获FDA加速批准用于难治性UC的治疗，在TROPHY-U-01研究中，SG的ORR为27%。EV与SG类似，也是一种抗体偶联药（antibody-drug conjugate，ADC），由抗体、连接子和化疗药物组成。在单药研究中，EV的ORR为40%~52%，SG序贯EV进行治疗的结果尚未报道。晚期UC的最佳治疗顺序，ADC与其他靶向治疗之间的交叉耐药问题，以及药物的生物标志物选择尚未得到充分研究。这里我们报告了EV序贯SG治疗晚期UC患者的临床结局。

 

方法：这项回顾性研究纳入2020年11月至2022年10月期间在约翰霍普金斯格林伯格膀胱癌研究所接受EV治疗进展后序贯SG治疗的UC患者，共计17例。14例在EV后直接序贯SG治疗，3例在EV和SG之间接受过其他治疗。医生根据RECIST标准评价疗效。所有患者的既往EV治疗缓解情况均可评估。3例患者在第一周期SG治疗后不久死亡，未进行影像学检查，无法进行疗效评估。

 

结果：在这项回顾性研究队列中，8例（47%）患者为女性，3例（17.6%）为非裔美国人，14例（82.4%）为白人。患者平均年龄为68.3岁。9例（52.9%）患者为膀胱癌，7例（41.2%）为上尿路上皮癌（UTUC），1例（5.9%）膀胱及上尿路均有病变，2例（11.8%）患者仅发生淋巴结转移，8例（47.1%）有肺部转移，6例（35.3%）肝脏转移，1例（5.9%）骨转移。EV平均治疗时间为5.9个周期（1～12），PFS为5.9个月。1例（5.9%）患者EV治疗后的最佳疗效为CR，10例（58.8%）PR，2例SD（11.8%），4例PD（23.5%）。在这些经过多线治疗的人群中，13/17例患者SG在第一个周期减量，且预防性使用了生长因子支持。SG平均治疗时间为3.8个周期（1.5～6）。SG治疗的14例患者中，有3例（21.4%）的最佳疗效为PR，3例（21.4%）SD，临床获益（CR+PR+SD）率为42.8%，8例（57.1%）的最佳疗效为PD。8例（57.1%）患者因PD而停用SG，4例（28.6%）患者因功能下降或治疗毒性而停用SG。1例患者在SG第二周期治疗中发生PD，但由于治疗获益，额外接受了3个周期SG治疗。3例（21.4%）患者分别在6个周期后达到PR、5个和4个周期达到SD而继续使用SG治疗。14例有疗效评估的患者中，SG的中位PFS为2.4个月。

 

结论：在这项回顾性分析中，对于EV治疗后发生PD的晚期UC患者，序贯SG治疗仍有42.8%的临床获益率，尽管SG采用了更低的剂量。在UC患者中优化ADC及其他疗法的治疗顺序仍然是未被满足的需求。

 

 

01

伊匹单抗+纳武利尤单抗联合戈沙妥珠单抗治疗顺铂不耐受的转移性尿路上皮癌的Ⅰ/Ⅱ期研究（摘要号：521）https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216800

 

背景：在接受铂类化疗和PD-1/L1抑制剂治疗后出现进展的转移性尿路上皮癌（mUC）患者中，戈沙妥珠单抗（SG）显示出良好的抗肿瘤活性——客观缓解率（ORR）为27%，中位总生存期（OS）为10.5个月。在接受以铂类为基础的化疗后，SG和帕博利珠单抗联合治疗是安全有效的。纳武利尤单抗（NIVO）1mg/kg+伊匹单抗（IPI）3mg/kg在铂类治疗后的mUC患者中显示出了良好的抗肿瘤活性。鉴于SG诱导的免疫原性细胞死亡和IPI-NIVO之间存在潜在的协同作用，我们假设SG联合IPI-NIVO作为顺铂不耐受mUC患者的一线治疗是安全有效的。

 

方法：该研究采用3+3设计，对8mg/kg和10mg/kg剂量水平的SG进行Ⅰ期剂量递增试验。患者接受IPI（3mg/kg）+NIVO（1mg/kg）（I3+N1）每3周静脉注射（IV），随后每3周第1天静脉注射NIVO 360mg，共4个周期，SG在每3周治疗的第1天和第8天以静脉注射的方式给药。主要研究终点是安全性和基于第一周期观察到的剂量限制毒性（DLTs）而给出的2期推荐剂量（RP2D）；关键次要终点包括ORR、DOR、PFS和OS。主要纳入标准为ECOG-PS 0-1，顺铂不耐受，初次治疗，既往无PD-1/L1抑制剂治疗史，＞3个月前出现非转移性疾病除外。

 

结果：该研究共纳入了9例患者（8例男性，1例女性，中位年龄：74岁），均已完成Ⅰ期剂量递增研究。6例患者接受SG 8mg/kg治疗的患者中有1例发生DLT，3例患者接受10mg/kg治疗的患者中有2例发生DLT。DLT包括3级皮疹（n=2）和3级肺炎（n=1）。在联合I3+N1的情况下，SG的RP2D为8mg/kg。最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括贫血（66.6%）、中性粒细胞减少症（66.6%）、瘙痒（66.6%）、疲劳（66.6%）、腹泻（66.6%）和淋巴细胞减少症（55.5%）。2例患者发生2级输液反应。其他≥3级TRAEs包括中性粒细胞减少症（55.5%）、贫血（33.3%）、关节痛（11.1%）和淀粉酶/脂肪酶升高（11.1%）。1例同时出现2级肺炎和肌炎。在9例患者中，有6例（4例SG剂量为8mg/kg，2例SG剂量为10mg/kg）获得可评估的缓解，ORR为66.6%，其中1例完全缓解，3例部分缓解。中位DOR为9.2个月（范围4.6~12.0）；mPFS为8.8个月（95%CI：3.8~NR），mOS未达到。

 

结论：SG的RP2D为8mg/kg，可联合伊匹木单抗3mg/kg+纳武利尤单抗1mg/kg作为顺铂不耐受mUC的一线治疗。在可评估的一组患者中观察到治疗活性的早期信号。试验的Ⅱ期部分正在进行中，同时也在进行探索性的生物标志物分析。临床试验信息：NCT04863885。

 

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TROPHY-U-01队列6：戈沙妥珠单抗（SG）、SG+zimberelimab（ZIM）、SF+ZIM+domvanalimab（DOM）或卡铂（CARBO）+吉西他滨（GEM）用于不适合顺铂治疗的转移性尿路上皮癌（mUC）患者的一线治疗（摘要号：TPS592）https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216867

 

背景：SG是由抗滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）抗体，通过可水解连接子和SN-38偶联而成的抗体偶联药物。基于2期TROPHY-U-01试验的队列1的研究结果，FDA加速批准SG用于mUC的后线治疗。在临床研究中，ZIM（抗PD-1单抗）和DOM（抗TIGIT单抗）是具有抗肿瘤活性的CPI。TROPHY-U-01研究队列6（C6）将评估SG单药对比SG联合CPI（SG+ZIM；SG+ZIM+DOM）对比CARBO/GEM序贯阿维鲁单抗维持治疗，用于未经治疗且顺铂不耐受的局部晚期或mUC患者。

 

方法：TROPHY-U-01（NCT03547973）是一项多队列、开放标签的全球2期试验。C6纳入患者为：顺铂不耐受的局部晚期或mUC成人（≥18岁）患者；ECOG PS 0-1；具有可用于生物标志物检测的组织；除（新）辅助化疗（术后＞12个月复发）外，既往未接受过针对mUC的治疗；未接受过CPI治疗或CPI治疗结束超过12个月；具有足够的血液学和肝功能；肌酐清除率≥30mL/min。在每周期（共21天）的第1天（D1）和第8天（D8），6-8名患者将接受SG 10mg/kg+ZIM 360mg q3wk的安全导入治疗。第二次安全导入治疗中，6-8名患者在D1和D8接受SG 10mg/kg+ZIM 360mg q3wk+DOM 1200mg q3wk。在安全导入治疗后，患者将按1:2:2:2随机分配至——第1组：21-D周期的D1和D8接受SG 10mg/kg；第2组：21-D周期的D1和D8接受SG 10mg/kg，每3周（q3wk）接受一次ZIM 360mg；第3组：21-D周期的D1和D8接受SG 10mg/kg，ZIM 360mg q3wk和DOM 1200mg q3wk；第4组：21-D周期的D1接受CARBO（AUC 4.5-5）＋21-D周期的D1和D8接受GEM 1000mg/m2，共4-6个周期，无进展患者则序贯阿维鲁单抗800mg q2wk维持治疗。所有患者继续治疗直至进展、毒性不耐受或失去临床获益。主要终点是中心审查（根据RECIST 1.1）的ORR。次要终点包括中心和研究者审查的无进展生存期（PFS）、持续缓解时间（DOR）和临床获益率（CBR），以及研究者审查的ORR，安全性和耐受性（1-3组）。C6计划招募226例患者。第2-4组各60例，在单侧α为0.05时，第2组或3组与第4组的比较将具有约88%的效能，以证明ORR的改善，第2-3组原假设的ORR为40%，第2-4组备择假设的ORR为65%。临床试验信息：NCT03547973。

 

 

01

TROPHY-U-01队列5：戈沙妥珠单抗（SG）联合zimberelimab（ZIM）、ZIM或阿维鲁单抗用于铂类不耐受、不可切除或转移性尿路上皮癌（mUC）患者的维持治疗（摘要号：TPS598）https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/216873

 

背景：SG是由抗滋养层细胞表面抗原-2（Trop-2）抗体，通过可水解连接子和SN-38偶联而成的抗体偶联药物。基于2期TROPHY-U-01试验的队列1的研究结果，FDA加速批准SG用于mUC的后线治疗。ZIM是一种靶向于PD-1的人源化单克隆抗体。免疫检查点抑制剂（CPI）对mUC具有治疗活性，FDA已批准阿维鲁单抗维持治疗用于局晚期或mUC一线铂类治疗未发生进展的患者。TROPHY-U-01试验的队列5将评估3种治疗方案（SG+ZIM vs单独ZIM vs阿维鲁单抗）作为吉西他滨（GEM）/顺铂治疗无进展（PD）患者序贯维持治疗的安全性、耐受性和疗效。

 

方法：TROPHY-U-01（NCT03547973）是一项多队列、开放标签的全球2期试验。队列5纳入患者为：完成4-6个周期GEM/顺铂后没有进展的成人（≥18岁）患者；ECOG PS 0-1；具有可用于生物标志物检测的组织；研究药物开始后（2周内无输血或生长因子治疗）血细胞计数充足；肌酐清除率≥30mL/min。将对6-8名患者进行安全导入，在每个周期（21天，21-D）的第1天（D1）和第8天（D8）接受SG 10mg/kg IV治疗，每3周（q3wk）接受一次ZIM 360mg IV治疗。在安全引入后，如果认为SG+ZIM是安全的，则将患者随机（1:1:1）分配至——第1组：在21-D周期的D1和D8接受SG 10mg/kg IV，然后接受ZIM 360mg IV（21-D周期的D1）；第2组：接受阿维鲁单抗800mg IV q2wk（14-D周期的D1）。第3组：每3周接受一次ZIM 360mg IV。所有患者继续治疗直至出现PD、毒性不可耐受或失去临床获益。主要终点是中心审查（根据RECIST 1.1标准）的无进展生存期（PFS）。次要终点包括OS（所有组）、SG联合ZIM的安全性/耐受性（第1组）。队列5计划招募158名患者。根据探索抗癌剂活性的临床考虑，确定每个随机组的样本量为50。临床试验信息：NCT03547973。