ADC药物即抗体偶联药物，通过连接子将靶向抗体与细胞毒性药物进行结合，可以精准地攻击肿瘤细胞并减少对正常细胞的损害，近年来，ADC药物的在肿瘤治疗领域取得的突破越来越多，也因此成为了大家关注的重点。在今年的ESMO大会上，多项关于ADC药物的研究进展备受关注，肿瘤瞭望特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授为我们介绍乳腺癌领域ADC药物的治疗进展。
编者按：ADC药物即抗体偶联药物，通过连接子将靶向抗体与细胞毒性药物进行结合，可以精准地攻击肿瘤细胞并减少对正常细胞的损害，近年来，ADC药物的在肿瘤治疗领域取得的突破越来越多，也因此成为了大家关注的重点。在今年的ESMO大会上，多项关于ADC药物的研究进展备受关注，肿瘤瞭望特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授为我们介绍乳腺癌领域ADC药物的治疗进展。
01
LBA11——TROPION-Breast01:Dato-DXd对比化疗在不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌中的疗效
研究简介
TROPION-Breast01是一项全球、随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估Dato-DXd（6.0mg/kg，q3w）对比研究者选择的单药化疗（ICC，艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨）的疗效和安全性，入组患者为既往内分泌治疗进展或不适合内分泌治疗（必须至少接受过1-2线化疗）的不可手术切除或转移性HR阳性、HER2低表达或阴性（IHC 0，1+或IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌。该研究同样采用双主要研究终点设计，分别为BICR评估的PFS以及OS。关键次要终点包括ORR、研究者评估的PFS和安全性等。
研究共入组732例患者（Dato-DXd组365例，ICC组367例）。基线特征如下图所示，两组患者基线保持平衡，Dato-DXd组和ICC组既往接受过1线/2线治疗的比例分别为82%/18%和61%/38%；既往接受过CDK4/6i治疗的比例分别为82%/18%和78%/22%。
至数据截止时（2023年7月17日），Dato-DXd组和ICC组中分别有93例和39例患者仍在接受治疗。Dato-DXd组和ICC组患者的中位PFS分别为6.9个月和4.9个月，Dato-DXd组患者的疾病进展或死亡风险相较于ICC组显著降低37%（HR 0.63，95%CI：0.52～0.76；P＜0.0001）。亚组分析显示，不同亚组患者的PFS获益趋势一致。
Dato-DXd组和ICC组的ORR分别为36.4%和22.9%；OS数据尚未成熟，已观察到Dato-DXd组的获益趋势（HR 0.84，95%CI：0.62～1.14）。
与ICC组相比，Dato-DXd组患者≥3级TRAEs（21%vs 45%）以及导致剂量减少的TRAEs（21%vs 30%）发生率更低。Dato-DXd组有9例（3%）患者发生不同级别的ILD，仅有1例为3级ILD。
专家点评
TROPION-Breast01研究主要是针对HR+/HER2低表达或HER2阴性患者，用靶向Trop-2的药物DATO-DXd进行治疗。732例患者随机分组，Dato-DXd治疗组入组了365例患者，研究者选择的化疗方案组（ICC组）入组了367例患者，选择的化疗方案包括艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨或吉西他滨。该研究设置了双主要研究终点，其中包括BICR评估的PFS和OS。在整体的PFS上面，Dato-DXd组和ICC组患者的中位PFS分别为6.9个月和4.9个月，Dato-DXd组患者的疾病进展或死亡风险相较于ICC组显著降低37%（HR 0.63，95%CI：0.52～0.76；P＜0.0001），总生存有获益趋势，但数据还未成熟，还需要更进一步的随访。在安全性方面，与ICC组相比，Dato-DXd组患者的≥3级TRAEs（21%vs 45%）以及导致剂量减少的TRAEs（21%vs 30%）发生率更低。
TROPION-Breast01研究是TROPiCS-02研究的佐证，但TROPION-Breast01研究入组了似乎更为早线治疗的患者，入组的患者为既往内分泌治疗进展或不适合内分泌治疗（必须至少接受过1-2线化疗）的不可手术切除或转移性HR阳性、HER2低表达或阴性（IHC 0，1+或IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌。基于这两项临床研究数据结果的公布，我们也非常期待越来越多HR+/HER2-患者，能够从靶向Trop-2的ADC中得到更多获益。
02
379MO——Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）+durvalumab（D）作为不可切除的局部晚期/转移性三阴性乳腺癌（a/mTNBC）的一线治疗：Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究的最新结果
研究简介
BEGONIA研究（NCT03742102）是一项正在进行的开放标签、多臂、两部分的多中心Ⅰb/Ⅱ期临床试验，评估新型ADC（包括Dato-DXd）联合度伐利尤单抗一线治疗不可切除的局部晚期/转移性三阴性乳腺癌（a/mTNBC）患者的安全性、耐受性和初步疗效。该研究队列7的早期结果展示了Dato-DXd在TNBC中令人鼓舞的抗肿瘤活性。本次大会上报告了该研究的更新结果。
截至2023年2月2日，共62例患者接受了Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗（29例仍在进行中）。中位随访时间为11.7个月（范围2～20），cORR为79%（49/62，95CI：66.8～88.3），其中6例（10%）患者CR，43例（69%）患者PR。且获益与PD-L1表达水平无关。
中位PFS为13.8个月（95%CI：11.0～NC），中位DoR为15.5个月（95%CI：9.92～NC）。恶心和口腔炎是最常见的AEs，发生率均为65%。3例（5%）患者发生了与治疗相关的间质性肺病/肺炎（2例为2级，1例为1级）。没有因治疗相关的AEs而导致死亡；10例（16%）患者因AEs而停用任何研究药物；未报道新的安全信号。
专家点评
第二项临床研究是BEGONIA研究队列7的最新数据，该队列通过Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗不可切除的局部晚期/转移性三阴性乳腺癌（a/mTNBC），从而评估其治疗效果、安全性等。这项临床研究的数据我们还是非常期待的，队列7共入组了62例患者，本次大会公布的数据显示，患者的cORR为79%，其中有6例患者达到CR，约占总人群的10%，43例患者PR，约占69%。这一ORR结果的公布着实让我们眼前一亮，对于三阴性乳腺癌患者能达到如此高的缓解率，同时在治疗过程中患者的整体毒副反应可控，说明这一联合方案值得我们进行更深入的探索。
既往相关免疫联合化疗的研究结果显示，对于TNBC患者来说，PD-L1 CPS≥10为获益人群，但该研究结果提示，免疫治疗联合ADC治疗可能不会有这样的要求。在本届ESMO大会的现场，有学者就该问题对本次报告的讲者Peter Schmid进行提问。Peter Schmid的回答是免疫治疗联合ADC可能并不依赖于PD-L1的表达，对于其他患者来说也能产生一定的治疗效果，因此，对于该方案我们期待更多数据的公布。
03
376O——T-DXd对比医生选择的疗法（TPC）治疗HER2低表达的不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）患者：随机Ⅲ期DESTINY-Brest 04研究的生存结果更新
研究简介
DESTINY-Breast04（DB-04）研究在HER2低表达（IHC 1+或2+，ISH-）转移性乳腺癌患者中对比了T-DXd与TPC的疗效差异。截至初步分析数据截止日期（DCO，2022年1月11日），全分析集（FAS，HR+和HR-）患者中位随访18.4个月后结果显示，T-DXd组和TPC组患者的中位总生存（OS）期分别为23.4个月vs 16.8个月（HR 0.64；P=0.001）。本次大会公布了DESTINY-Breast 04研究的预设进一步随访（截止日期为2023年3月1日）分析结果。截至数据截止日期的结果更新包括：研究者评估的OS（HR+患者和FAS患者）、无进展生存期（PFS）以及患者的安全性。
截至2023年3月1日，患者的中位随访时间为32个月。T-DXd组和TPC组患者的中位治疗持续时间分别为8.2个月（范围：0.2个月～39.1个月）vs 3.5个月（范围：0.3个月～19.7个月）。总生存数据显示，在HR阳性患者中，T-DXd vs TPC组：23.9个月（95%CI：21.7～25.2）vs 17.6个月（95%CI：15.1～20.2）（HR 0.69，95%CI：0.55～0.87）。所有患者中，T-DXd vs TPC组：22.9个月（95%CI：21.2～24.5）vs 16.8个月（95%CI：14.1～19.5）（HR 0.69，95%CI：0.55～0.86）；死亡风险均降低31%。
中位PFS数据显示，在HR阳性患者中，T-DXd vs TPC组：9.6个月（95%CI：8.4～10.0）vs 4.2个月（95%CI：3.4～4.9）（HR 0.37，95%CI：0.30～0.46），降低疾病进展或死亡风险达63%。所有患者中，T-DXd vs TPC组：8.8个月（95%CI：8.3～9.8）vs 4.2个月（95%CI：3.0～4.5）（HR 0.36，95%CI：0.29～0.45），降低疾病进展或死亡风险达64%。
安全性数据显示，T-DXd组≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）较TPC组更低（54.4%vs 67.4%）。T-DXd和TPC组中任何级别TEAEs的暴露校正发生率（EAIRs）分别为1.2和2.6。随着随访时间的延长，未报道新的药物引起的肺间质疾病/肺炎事件[初次DCO：T-DXd：45例（12.1%）；TPC：1例（0.6%）]。
专家点评
第三项是DB-04研究的更新数据。之前18.4个月随访的相关数据已经披露，本次ESMO大会公布的是中位随访32个月的数据。中位随访32个月研究数据显示，既往两组间的生存差异及HR值在本次更新中仍然维持：总生存方面，HR阳性患者中，T-DXd vs TPC组：23.9个月vs 17.6个月（HR 0.69）。所有人群中，T-DXd vs TPC组：22.9个月vs 16.8个月（HR 0.69）；中位PFS方面，在HR阳性患者中，T-DXd vs TPC组：9.6个月vs 4.2个月（HR 0.37）；所有人群中，T-DXd vs TPC组：8.8个月vs 4.2个月（HR 0.36）。安全性也提示，T-DXd组≥3级的治疗相关不良事件（TEAEs）较TPC组更低（54.4%vs 67.4%）。
此次更新的数据更加强化了我们的治疗理念，对于HER2低表达的乳腺癌患者，我们是可以尝试以T-DXd为代表的ADC药物进行治疗的，相关数据是经过长期随访的，十分可靠。我们非常期待未来在国内有更多的相关患者能够获益，同时也期待在HER2超低表达患者中，DB-06的数据能够给我们带来更多的启示。
张剑教授
主任医师、医学博士
复旦大学附属肿瘤医院一期临床研究病房主任
肿瘤内科主任医师
上海“医苑新星”杰青人才获得者
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖
《Diseases＆Research》副主编
第一/共一/通讯SCI论文70篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol等）