肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma，RCC）简称肾癌，是人类泌尿生殖系统中常见的恶性肿瘤之一。肾癌发病率占人类恶性肿瘤的2%~3%，近年来，肾癌的发病率呈现两个趋势：一是发病率逐年上升，二是呈年轻化趋势。肾癌起病隐匿，约30%的肾癌患者在初诊时已发生转移，失去手术机会。免疫联合靶向治疗成为晚期转移性肾癌的一线治疗方案，但不良反应和耐药问题是目前面临的主要难点。因此，探索新的治疗方法，挖掘新的预后标志物，发现新的转移标记物，可为肾癌耐药的干预手段提供研究靶点和思路。过去的一年里，上海交通大学医学院附属仁济医院郑军华教授带领团队，继续在肾癌临床诊疗、科研、教学、科普等领域开拓创新，取得了丰硕的成果，为2023年留下了完美的句号。
编者按：肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma，RCC）简称肾癌，是人类泌尿生殖系统中常见的恶性肿瘤之一。肾癌发病率占人类恶性肿瘤的2%~3%，近年来，肾癌的发病率呈现两个趋势：一是发病率逐年上升，二是呈年轻化趋势。肾癌起病隐匿，约30%的肾癌患者在初诊时已发生转移，失去手术机会。免疫联合靶向治疗成为晚期转移性肾癌的一线治疗方案，但不良反应和耐药问题是目前面临的主要难点。因此，探索新的治疗方法，挖掘新的预后标志物，发现新的转移标记物，可为肾癌耐药的干预手段提供研究靶点和思路。过去的一年里，上海交通大学医学院附属仁济医院郑军华教授带领团队，继续在肾癌临床诊疗、科研、教学、科普等领域开拓创新，取得了丰硕的成果，为2023年留下了完美的句号。
2023年郑军华教授团队在肾癌研究领域共发表SCI论文14篇，研究主题围绕临床转化研究、空间多组学新技术、非编码RNA、机器学习多组学技术等，在课题组传统肿瘤分子生物学研究之外，从医工交叉的角度创新性开发了多种肾癌诊断、预后的新模型与新技术，为进一步改进肾癌诊疗策略打下基础。在本年度完成早期局限性肾癌诊治规范上海标准预研制工作，并获得上海市“科技创新行动计划”医学创新研究专项项目、上海市“科技创新行动计划”计算生物学重点专项、上海市免疫治疗创新研究院基础临床协同创新项目、上海交通大学“交大之星”计划医工交叉研究基金-重点项目、上海交通大学医学院分子医学研究院“临床+”卓越项目等各级各类基金资助，新立项经费超过400万元。在肾癌健康科普领域，团队在多平台发布短视频、图文推送超过100余部，访问量超过200万人次，并获上海市健康科普专项计划资助。
在学术影响力方面，郑军华教授荣获2023全国泌尿外科领域学者学术影响力排名第2名。社会贡献力方面，原第二军医大学海医系毕业的郑军华教授获评2023年度上海“最美退役军人”。在人才培养方面，郑军华教授团队建立一支青年人才梯队。团队骨干翟炜教授获得上海青年科技英才、上海市“医苑新星”杰出青年医学人才、交医上药杏林育才奖等荣誉；团队骨干李伟研究员荣获上海市东方英才拔尖人才和第6届上海市静安区青年英才；团队成员姚智显博士获得仁济医院临床博士后计划资助，在读博士生王逸秋获得一等学业奖学金。科研型三年制博士生宋强、余曜宇，科研型五年制博士生许志昊，八年制博士生陶懿、浦昕元，“4+4”博士生刘子奕，同等学力博士生王荀，科研型硕士翟栓峰加入团队。同时，团队也注重本科生思政与科研培养，郑军华教授荣获交医十佳班导师，翟炜教授获评交医医学生健康科普摇篮计划“优秀导师”，课题组挂牌黄浦区“肿瘤类器官青少年科技创新实验室”与上海交大医学院出奇制“肾”青年科技创新工作室，指导本科生获得交医“医帆启航”大学生创新创业大赛、交大“盛宣怀杯”创新创业大赛等多项赛事奖项。
01
Decoder-seq enhances mRNA capture efficiency in spatial RNA sequencing
Decoder-seq提高了空间RNA测序中mRNA的捕获效率
Jiao Cao#，Zhong Zheng#，Di Sun#，Xin Chen，Rui Cheng，Tianpeng Lv，Yu An，Junhua Zheng*，Jia Song*，Lingling Wu*，Chaoyong Yang*
Nature Biotechnology（IF：46.9，JCR分区：1区）
肿瘤微环境是一个高度结构化的生态系统，成分复杂，且与肿瘤的生长、扩散、治疗应答等密切相关。而针对微环境研究的高分辨率空间转录组学技术在mRNA检测中往往缺乏高灵敏度。基于此，上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科郑军华团队联合上海交通大学医学院分子医学研究院杨朝勇团队报道了一种具有高灵敏度和高分辨率的用于空间RNA测序（Decoder-seq）的树状细胞DNA坐标条形码设计。
Decoder-seq将树状纳米基底与微流控坐标条形码相结合，生成了DNA密度比以前报道的方法高约十倍的空间条形码阵列，同时保持空间分辨率的灵活性。研究团队利用Decoder-seq的高空间RNA捕获效率提高了对小鼠嗅球中低表达嗅觉受体（Olfr）基因的检出率，并发现两个Olfr基因的独特空间层状富集模式。同时，Decoder-seq提供的近细胞分辨率能够检出神经元细胞的树突mRNA，使得构建小鼠海马体的空间单细胞图谱成为可能。此外，在将Decoder-seq应用于人肾细胞癌（RCC）时，研究团队剖析了不同RCC亚型（肾透明细胞癌、肾嫌色细胞癌）的肿瘤微环境异质性，并鉴定了与上皮-间质转化相关的空间梯度表达基因，这些基因具有预测RCC预后和进展的潜力，为针对RCC的临床实践提供了重要参考。
02
Self-Assembled Hyperbranched Gold Nanoarrays DecodeSerum United Urine Metabolic Fingerprints for Kidney Tumor Diagnosis
自组装超支化金纳米阵列解码血清联合尿液代谢指纹图谱用于诊断肾脏肿瘤
Yuning Wang#，Xiaoyu Xu#，Yuzheng Fang，Shouzhi Yang，Qirui Wang，Wanshan Liu，Juxiang Zhang，Dingyitai Liang，Wei Zhai*，Kun Qian*
ACS NANO（IF：17.1，JCR分区：1区）
血清和尿液的代谢物等分析可揭示肾脏疾病的疾病状况。因此，准确方便地从各种体液中获取代谢分子信息对临床疾病诊断和生物标志物发现至关重要。激光解吸/电离质谱（LDI-MS）在代谢分析中具有多种优势，然而，在电离效率和质谱信号重现性方面仍然存在挑战。为此，本研究构建了一个自组装超支化金纳米阵列（HyBrAuNA）辅助的LDI-MS平台，准确分析血清-尿液代谢指纹图谱（S-UMF），用于诊断早期肾细胞癌（RCC）。
紧密堆积的金纳米阵列提供了强大的电磁场增强和高光热转换效率，能够有效电离低丰度代谢物以收集血清-尿液代谢指纹图谱。由于纳米阵列的均一性结构，该平台呈现出优异的重现性，以确保在几秒钟内获得的血清-尿液代谢指纹图谱的准确性。进一步，通过自动机器学习分析血清-尿液代谢指纹图谱，该平台实现早期RCC患者与健康人的区分（AUC＞0.99）。此外，我们筛选出9种代谢产物（4种血清和5种尿液代谢物）和早期肾肿瘤相关的代谢途径。此研究构建的代谢质谱平台具有高通量、快速分析速度和低样本消耗的优势，因此它在多体液的代谢分析中具有疾病诊断和致病机制探索的潜力。
03
piRNA-1742 promotes renal cell carcinoma malignancy by regulating USP8 stability through binding to hnRNPU and thereby inhibiting MUC12 ubiquitination.
piR-1742通过稳定USP8 mRNA和抑制MUC12泛素化来促进肾细胞癌恶性进展
Wentao Zhang#，Zongtai Zheng#，Keyi Wang#，Weipu Mao#，Xue Li，Guangchun Wang，Yuanyuan Zhang，Jianhua Huang，Ning Zhang，Pengfei Wu，Ji Liu，Haimin Zhang，Jianping Che，Bo Peng*，Junhua Zheng*，Wei Li*，Xudong Yao*
Experimental and Molecular Medicine（IF：12.8，JCR分区：1区）
非编码RNAs的另一个亚类，PIWI家族蛋白相互作用RNA（PIWI-interacting RNA，piRNA），被证明是癌症基因组学研究的新机遇。piRNAs主要来源于转座子和重复序列的基因区间，其长度约为24~32 nt单链小RNA，5’端为单磷酸的尿嘧啶核糖核酸，3’端多甲基化修饰。piRNAs在维持干细胞功能、调控胚胎发育、维持DNA完整性、调节翻译和mRNA的稳定性及调控表观遗传学等方面发挥重要作用。
在本研究中，课题组筛选并证实了piR-1742在肾癌中的关键作用，piR-1742可结合hnRNPU调控USP8的mRNA的稳定性，USP8作为去泛素化酶影响肾癌关键膜蛋白分子MUC12的表达，从而促进肾癌的恶性进展。在医工交叉方面，利用piR-1742/MUC12构建了纳米载药递送系统，利用膜蛋白MUC12特异性的靶向肾癌肿瘤细胞，介导并抑制piR-1742的表达，以期达到治疗晚期肾癌的目的。作者还构建了20例肾癌类器官，为本研究的临床应用转换提供的初步的临床验证。由于piR-1742在肾细胞癌发生和进展中的功能意义，以选择性纳米材料载体靶向piR-1742/USP8/MUC12轴可能是肾细胞癌的一个有前景的治疗选择。
04
Spatio-temporal heterogeneity in cancer evolution and tumor microenvironment of renal cell carcinoma with tumor thrombus
肾癌合并癌栓的进化及微环境的时空异质性
Sian Zhou，Junhua Zheng，Wei Zhai*，Yonghui Chen*
Cancer Letters（IF 9.7，JCR分区：1区）综述
转移是癌症最为致命的特征之一，在发生转移之前，肿瘤通常会侵袭血管系统并在其中形成癌栓。肾癌合并静脉癌栓（RCC-TT）具有高度的手术复杂性、较高的疾病进展风险和不良预后，成为了严峻的临床挑战。然而，针对RCC-TT的治疗模式面临着重重障碍。这些障碍源自肿瘤内外的高度异质性、患者个体化治疗差异以及原发肿瘤和癌栓之间不同的耐药模式。基于此，上海交通大学医学院附属仁济医院郑军华及陈勇辉团队深入探讨总结了RCC-TT的独特时空进化轨迹，以及RCC-TT侵袭模式与肿瘤分期分级之间的关联和RCC-TT独特的肿瘤微环境成分的功能表型，为针对RCC-TT的未来转化研究及临床全局管理办法提供了重要参考。
05
Loss of MIR503HG facilitates papillary renal cell carcinoma associated lymphatic metastasis by triggering NOTCH1/VEGFC signaling
MIR503HG低表达激活NOTCH1/VEGFC信号轴促进肾乳头状细胞癌淋巴结转移
Yiqiu Wang#，Xinyi Zheng#，Wenjie Huang#，Jiayi Lu#，Naiqiao Hou，Jiabao Qi，Junjie Ma，Wei Xue*，Junhua Zheng*，Wei Zhai*
International Journal of Biological Sciences（IF 9.2，JCR分区：1区）
肾乳头状细胞癌（PRCC）是来源于肾小管上皮的一种恶性肿瘤，其是第二大常见的肾细胞癌（RCC）的病理类型，总体约占RCC的18.5%。相比与其他靶器官，淋巴结是PRCC主要的转移部位，这一比例远高于肾透明细胞癌和嫌色细胞癌。尽管如此，既往的研究中，缺乏对PRCC淋巴结转移机制深入探究。
该研究结果显示，作为一类抑癌基因，敲低MIR503HG表达促进肿瘤细胞本身的恶性表型同时也刺激了人淋巴内皮细胞的管状形成和迁移表型，并在体内实验中促进了PRCC的淋巴结转移；MIR503HG能够在核内与组蛋白变体H2A.Z互作，进而影响染色质上的H3K27三甲基化的沉积水平，抑制了NOTCH1组蛋白甲基化修饰，促进NOTCH1转录；另一方面，低表达的MIR503HG能够解除对HNRNPC交联，引导的m6A修饰相关的NOTCH1-mRNA的剪切成熟。这双重调控机制上调了NOTCH1的表达，最终导致VEGFC的分泌和淋巴管生成增加。在细胞系和异种移植物模型的挽救实验体现了敲低MIR503HG能够通过上调NOTCH1来诱导VEGFC的表达，最终导致了淋巴结转移。药敏试验中，过表达处理MIR503HG特异性地降低了mTOR抑制剂（依维莫司）耐药性，而非其他TKI类药物。以上发现强调了依赖于VEGFC的MIR503HG低表达所介导的淋巴结转移机制。而MIR503HG作为一种的PRCC抑制因子，可能成为淋巴结转移的潜在生物标志物与治疗靶点。
06
Deep learning-based pathology signature could reveal lymph node status and act as a novel prognostic marker across multiple cancer types
基于深度学习的病理特征可作为恶性肿瘤的淋巴结转移及新型预后标志物
Siteng Chen#，Jinxi Xiang#，Xiyue Wang#，Jun Zhang*，Sen Yang，Wei Yang，Junhua Zheng*，Xiao Han*
British Journal of Cancer（IF：8.8、JCR分区：1区）
恶性肿瘤的淋巴结转移是影响其生存预后的关键因素，然而目前淋巴结转移的诊断主要还是依赖于术中肿大淋巴结的有效切除，对于微小淋巴结转移灶则难以发现。本研究纳入了11种恶性肿瘤的4400张全病理图像，利用基于图像注意力的弱监督神经网络构建并验证了全癌肿淋巴结转移预测模型（PC-LNM）。PC-LNM在多种癌症类型的五倍交叉验证中获得了0.732的曲线下面积（AUC，95%CI：0.717-0.746，P＜0.0001），在外部验证队列中也表现出了良好的泛化能力（AUC=0.699，95%CI：0.658-0.737，P＜0.0001）。该模型对肾细胞癌转移的预测准确值可达80%，可为肾癌患者的临床预后预测提供独立、有效预测指标。C-LNM的可解释性结果显示，该模型识别的注意力得分最高的区域通常与形态分化较差的肿瘤细胞相关。PC-LNM的预测性能优于先前报道的方法，也可以作为多种恶性肿瘤患者的独立预后因素。
07
The microbiota and renal cell carcinoma
微生物群与肾细胞癌之间的关联研究
Ke Wu#，Yaorong Li#，Kangli Ma#，Weiguang Zhao，Zhixian Yao，Zhong Zheng，Feng Sun，Xingyu Mu，Zhihong Liu*，Junhua Zheng*
Cellular Oncology（IF：6.6，JCR分区：1区）综述
微生物群体在肾细胞癌的肿瘤发生、肿瘤生长和抗癌治疗反应中的重要作用。前期研究已经证明微生物通过影响宿主的免疫系统功能、新陈代谢和药物反应，参与到各种肾脏生理和病理过程中，这些发现为微生物群体的诊断或治疗开发提供了更多可能性。上海交通大学医学院附属仁济医院郑军华团队荟萃了目前肾癌微生态前沿研究，详细探讨了微生物群在肾细胞癌的发生、发展和治疗反应中的作用，其中包括微生物相关癌症发生的相关机制，微生物群体作为RCC生物标志物的可能性，以及干预微生物群体用于RCC预防或治疗的可行性等。本研究旨在呈现微生物群体在肾癌中的作用，包括微生物相关癌症发生的相关机制，利用微生物群体作为肾癌生物标志物的可能性，以及修改微生物群体用于肾癌预防或治疗的可能性。根据这些科学发现，微生物群体的临床转化将改善肾癌的诊断和治疗。
08
Artificial intelligence-based non-invasive tumor segmentation，grade stratification and prognosis prediction for clear-cell renal-cell carcinoma.
基于人工智能的透明细胞肾细胞癌无创肿瘤分割、肿瘤分级及预后预测
Siteng Chen#，Dandan Song#，Lei Chen#，Tuanjie Guo#，Beibei Jiang，Aie Liu，Xianpan Pan，Tao Wang，Heting Tang，Guihua Chen，Zhong Xue，Xiang Wang*，Ning Zhang*，Junhua Zheng*
Precision Clinical Medicine（IF：5.3，JCR分区：2区）
由于肾透明细胞癌（ccRCC）具有复杂的组织病理学特征，术前无创检查对于选择合适的治疗至关重要。本研究共纳入了四个独立患者队列的126345张计算机断层扫描（CT）图像进行分析。我们使用级联框架提出了一种用于深度学习分析的新型网络（VB-MrFo-Net）。VB-MrFo-Net可准确地分割肾癌病灶，与人工勾画的相似系数为0.87。基于人工勾画ROI区域的肾癌核分级预测模型可准确地预测肾透明细胞癌核分级中的3-4级病灶，在训练组中的ROC曲线下面积（AUC）达到78.2%，验证组中的AUC值达到74.6%。而基于人工智能勾画的ROI的预测结果与人工勾画ROI无显著性差异。此外，该预测模型可有效地识别高风险、生存预后差的肾透明细胞癌患者，在3个独立患者队列中的无疾病生存风险比分别为2.77（P=0.0019）、3.83（P=0.029）和2.80（P=0.025），具有高效的生存预后预测功能。这些结果表明我们基于CT影像的肾透明细胞癌人工智能诊断和生存预后预测模型具有较高的临床应用价值。
09
Development and verification of a deep learning-based m6A modification model for clinical prognosis prediction of renal cell carcinoma
基于深度学习构建并验证基m6A修饰相关基因的肾细胞癌进展预测模型
Siteng Chen#，Encheng Zhang#，Tuanjie Guo#，Tao Wang，Jinyuan Chen，Ning Zhang*，Xiang Wang*，Junhua Zheng*
Journal of Cancer Research and Clinical Oncology（IF：3.6，JCR分区：2区）
基于深度学习的m6A修饰模型用于肾细胞癌（RCC）患者临床生存预测前尚未见报道。本研究采用基于深度学习算法的高级神经网络构建m6A预后模型，并通过Western blot、实时荧光定量PCR、免疫组织化学、RNA免疫沉淀等方法进行相关实验验证。我们构建并验证了基于深度学习的肾癌生存预后预测模型，可以准确预测肾癌环状五年随访期间的生存状态，并在两个独立的肾癌患者队列中显著地区分高生存风险的患者。后续的体外实验证明了METTL14缺乏可促进肾癌细胞的迁移和增殖，为靶向METTL14治疗肾癌提供了重要依据。
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