随着我国在肿瘤领域科研实力的不断提升，乳腺癌治疗迎来了前所未有的变革。在第七届肿瘤精准诊疗暨第十届乳腺癌个体化治疗大会（2024 COMB）上，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授分享了《改变乳腺癌指南的中国元素》，会后，肿瘤瞭望特邀张剑教授进行介绍。他表示，多项由中国发起的临床研究不仅改变了国内外乳腺癌治疗指南，更为全球患者提供了更多治疗选择。此外，肿瘤瞭望还特邀张剑教授深入解读了其执笔的《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》的编写背景及临床应用要点，为乳腺癌治疗领域的临床实践提供了重要参考。
编者按：随着我国在肿瘤领域科研实力的不断提升，乳腺癌治疗迎来了前所未有的变革。在第七届肿瘤精准诊疗暨第十届乳腺癌个体化治疗大会（2024 COMB）上，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授分享了《改变乳腺癌指南的中国元素》，会后，肿瘤瞭望特邀张剑教授进行介绍。他表示，多项由中国发起的临床研究不仅改变了国内外乳腺癌治疗指南，更为全球患者提供了更多治疗选择。此外，肿瘤瞭望还特邀张剑教授深入解读了其执笔的《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》的编写背景及临床应用要点，为乳腺癌治疗领域的临床实践提供了重要参考。
肿瘤瞭望：随着我国综合国力和科研水平的不断提高，越来越多的国产原研药物走出国门。您在本次大会上报告了《改变乳腺癌指南的中国元素》，能否分享一下这些改变指南的中国元素？
张剑教授：我在《改变乳腺癌指南的中国元素》的报告中，向大家介绍了一些改变国内、国外指南的中国元素，这些改变指南的中国元素，多是以研究者发起的研究为主（特别是国外研究）。如复旦大学附属肿瘤医院余科达教授等人发起的旨在评估TNBC辅助治疗中PCb方案与当时指南推荐的CEF-T方案疗效差异的PATTERN研究；中山大学肿瘤防治中心袁中玉教授发起的三阴性乳腺癌标准治疗后卡培他滨节拍维持化疗的SYSUCC-001研究等。
我今天所介绍的这些改变指南的临床研究，有些是注册研究，有些则研究者发起的临床研究（IIT研究），我将分别对HER2阳性、HR阳性和三阴性乳腺癌领域中的重要研究展开阐述。
HER2阳性乳腺癌：PHEDRA研究[1]证实了吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛在新辅助治疗的有效性和安全性，同时PHILA研究[2]首次将大分子单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂（吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛）联合用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗，获得了24.3个月的中位无进展生存（mPFS）。因此，吡咯替尼＋曲妥珠单抗＋多西他赛被《CSCO乳腺癌诊疗指南》和《CACA乳腺癌诊治指南与规范》列为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的最强方案进行推荐。
除吡咯替尼外，还有一些抗HER2治疗药物也充满着中国元素，如T-DXd。虽然T-DXd是国际原研药物，但其多中心研究开展过程中，也纳入了众多的中国患者，贡献了中国数据和中国智慧，最终也促成了其在我国上市。因此，T-DXd在HER2阳性乳腺癌二线治疗、HER2低表达乳腺癌患者治疗中站稳脚跟，中国元素起到了很大的推动作用。以SHR-A1811、A166、ARX788为代表的一系列中国原研药物也在不断进行创新，未来HER2阳性乳腺癌患者治疗领域会有更多选择。
除药品注册研究外，还有研究者发起的临床研究（IIT研究）也体现着中国元素。比如吡咯替尼已经写入HER2阳性乳腺癌患者治疗指南，但是对于特殊人群（如脑转移人群）一般很少有注册研究进行探讨。闫敏教授牵头发起的吡咯替尼联合卡培他滨的PERMEATE研究[3]对HER2阳性脑转移乳腺癌患者进行了探索，也产生了不错的结果。该方案也被纳入指南推荐，所以除注册研究以外，IIT研究的开展也是我们非常推崇的。
HR阳性乳腺癌：包括我国自主研发的第1款CDK4/6抑制剂达尔西利的研究，HDAC抑制剂西达本胺的研究、恩替诺特在中国人群中开展的研究以及未来新型ADC在该领域进行的探索研究。一些研究也是在跟随创新的背景下，部分又进行了原始创新。
三阴性乳腺癌：三阴性乳腺癌患者异质性较强，治疗手段较少，患者预后较差，因此，三阴性乳腺癌对于我们来说也是一块难啃的“硬骨头”。我们比较关注国内有没有相应的免疫抑制剂，TORCHLIGHT[4]是国内首个在晚期TNBC免疫治疗领域取得阳性结果的Ⅲ期注册研究，该研究结果的公布为晚期三阴性乳腺癌患者治疗再添新策略。同时，晚期三阴性乳腺癌患者治疗领域，ADC药物也有较好的治疗疗效。如OptiTROP-Breast01研究显示[5]，与化疗相比，Trop-2 ADC药物SKB264单药治疗显示出了具有统计学意义和临床意义的PFS和OS获益，且安全性特征可管理。
在三阴性乳腺癌治疗领域，我们还进行了原始创新。2019年，“全球最大的三阴性乳腺癌基因图谱”由复旦大学附属肿瘤医院队绘制而成，并在国际上首次提出“复旦分型”，将三阴性乳腺癌分为了4个不同的亚型：基底样免疫抑制型（BLIS）、免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、间质型（MES）。基于精准的“复旦分型”，又开展了FUTURE系列临床试验，相关研究成果也不断在国际舞台上呈现。我非常期待在分型之下，最终有一天也能有相关研究成果被列入国际或者国内指南。以上就是我在本次大会上报告的主要内容。
肿瘤瞭望：日前，《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）》公布，作为指南执笔人，请您为我们介绍一下该指南的编写背景、OFS获益人群，以及应如何为这些患者选择合适的联合治疗方案？
张剑教授：实际上，对于该共识，我们每过几年就会更新一次，主要更新动力是循证医学证据的变化以及大家对OFS获益的认可。OFS在临床上使用主要有两个目的：第一，通过强化治疗，改善患者愈后。第二，OFS的作用越来越聚焦于患者卵巢功能保护。所以在共识修订的过程中，我们会把这两方面内容都糅合在里面，征询大家的意见。
此外，既往对于OFS的使用人群中定义不是很清楚，对于中高危人群界限的定义也不是特别明确。monarchE研究[6]、NATELEE研究[7]等结果的公布，使我们对高危人群的“肖像”越来越明晰，所以在指南中我们也借用这两项临床研究中对高危人群的界定。事实上，这也部分符合《CACA乳腺癌诊治指南与规范精要版》（小红书）对相关指南的描述。高危人群确定之后，OFS的适用人群定义也就清晰了。
在OFS使用过程中既可以和他莫昔芬（TAM）联合应用，也可以联合AI应用。monarchE研究、NATELEE研究结果的公布，让我们看到OFS联合CDK4/6抑制剂也有很好的治疗效果。因此，在既往基础上，我们又将治疗方案进行了细化。如果患者使用瑞波西利进行强化，我们会选择AI进行治疗，因为瑞波西利联合TAM会产生合并毒性。虽然共识中对于这些细节有一定的体现，但目前OFS治疗过程中仍有很多悬而未决的问题。如一个围经期的患者如何去判断其是否达到了生理性绝经，如何精准判断OFS的停用时间等。关于这些话题，我总结了一下自己的观点，将会在最新一期的《中国癌症杂志》中发表，希望也能引起大家的关注和探讨。
肿瘤瞭望：您是复旦肿瘤一期期临床研究病房主任。能否介绍一下您和团队在新型药物的重要研究成果，以及您如何看待一期研究的重要性？
张剑教授：一期研究是国内药物原始创新的源泉之一。在担任一期临床研究病房主任的过程中，我接触到了很多创新型企业，也看到了他们的努力。从临床医生的角度来讲，我们在创新过程中，要把握好治疗方向，寻找恰当的适应证和剂量，从而为二、三期研究铺平道路。在早期临床研究中，我们也会遇到各种各样的困难，我觉得做好以下几点是，非常重要的。首先我们要更早期与科研单位、原研企业进行沟通，做好药物研发的全程规划。第二，在药物开发过程中，我们要入组多瘤种的患者，从而探索出创新药物真正的适应人群，如果该药物在乳腺癌当中有获益，我们也可以开展相关的探索，为注册研究提供更多机会。
第三，副反应的控制是一期临床研究重点关注的问题。在早期临床研究当中，通过重点关注和严格的控制，才能为我们二、三期临床研究推荐合适的剂量与建立好的毒性管理策略，从而保证原研创新成果在国内上市。
参考文献：
1、Wu， Jiong et al. “Neoadjuvant pyrotinib， trastuzumab， and docetaxel for HER2-positive breast cancer (PHEDRA): a double-blind， randomized phase 3 trial.” BMC medicine vol. 20，1 498. 27 Dec. 2022， doi:10.1186/s12916-022-02708-3
2、Ma， Fei et al. “Pyrotinib versus placebo in combination with trastuzumab and docetaxel as first line treatment in patients with HER2 positive metastatic breast cancer (PHILA): randomised， double blind， multicentre， phase 3 trial.” BMJ (Clinical research ed.) vol. 383 e076065. 31 Oct. 2023， doi:10.1136/bmj-2023-076065
3、Yan， Min et al. “Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre， single-arm， two-cohort， phase 2 trial.” The Lancet. Oncology vol. 23，3 (2022): 353-361. doi:10.1016/S1470-2045(21)00716-6
4、Jiang， Zefei et al. “Toripalimab plus nab-paclitaxel in metastatic or recurrent triple-negative breast cancer: a randomized phase 3 trial.” Nature medicine， 10.1038/s41591-023-02677-x. 8 Jan. 2024， doi:10.1038/s41591-023-02677-x
5、Binghe Xu， Yongmei Yin， Ying Fan， et al. Sacituzumab tirumotecan (SKB264/MK-2870) in patients (pts) with previously treated locally recurrent or metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results from the phase III OptiTROP-Breast01 study. 2024ASCO abstract 104.
6、Johnston， Stephen R D et al. “Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive， HER2-negative， node-positive， high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised， open-label， phase 3 trial.” The Lancet. Oncology vol. 24，1 (2023): 77-90. doi:10.1016/S1470-2045(22)00694-5
7、Tannock， Ian F et al. “Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer.” The New England journal of medicine vol. 390，23 (2024): 2220-2221. doi:10.1056/NEJMc2404917
声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号CN-141081
专家简介：
张剑 教授
肿瘤内科主任医师，博士研究生导师
负责复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床研究，同时担任复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任。现任中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员，中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主任委员，长江学术带乳腺联盟主任委员，上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人，中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员，中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员。上海“医苑新星”杰青人才获得者，曾担任国家药品监督管理局药品审评中心临床兼职审评员。获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖。以第一作者、共同第一作者或通信作者在The Lancet Oncology、Annals of Oncology、Nature Communications、Clinical Cancer Research、Journal of Hematology & Oncology等SCI收录期刊上发表论文80篇。
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