胃癌作为全球第五大常见恶性肿瘤，在中国每年新发病例达35.87万例，其中约11.47%的胃癌患者存在人表皮生长因子受体2（HER2）扩增或过表达，预后较差[1-2]。长期以来，HER2阳性晚期胃癌患者在一线接受曲妥珠单抗联合化疗±免疫治疗后，二线治疗领域始终缺乏有效的抗HER2靶向手段。诸如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼相关的Tytan研究、抗体偶联药物（ADC）恩美曲妥珠单抗相关的GATSBY研究、曲妥珠单抗跨线的T-ACT研究等均以失败告终[3-5]，这一局面直至新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）的出现才被彻底打破。2026年1月，基于DESTINY-Gastric04研究[6]，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准T-DXd单药用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者[7]，填补了国内该人群二线治疗长期缺乏有效抗HER2靶向手段的临床缺口。本期指南优解，特别邀请江西省肿瘤医院宋荣峰教授，结合循证数据与指南更新，深度解析新型ADC药物重塑HER2阳性胃癌二线治疗格局的临床价值与实践启示。
编者按：胃癌作为全球第五大常见恶性肿瘤，在中国每年新发病例达35.87万例，其中约11.47%的胃癌患者存在人表皮生长因子受体2（HER2）扩增或过表达，预后较差[1-2]。长期以来，HER2阳性晚期胃癌患者在一线接受曲妥珠单抗联合化疗±免疫治疗后，二线治疗领域始终缺乏有效的抗HER2靶向手段。诸如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼相关的Tytan研究、抗体偶联药物（ADC）恩美曲妥珠单抗相关的GATSBY研究、曲妥珠单抗跨线的T-ACT研究等均以失败告终[3-5]，这一局面直至新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）的出现才被彻底打破。2026年1月，基于DESTINY-Gastric04研究[6]，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准T-DXd单药用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者[7]，填补了国内该人群二线治疗长期缺乏有效抗HER2靶向手段的临床缺口。本期指南优解，特别邀请江西省肿瘤医院宋荣峰教授，结合循证数据与指南更新，深度解析新型ADC药物重塑HER2阳性胃癌二线治疗格局的临床价值与实践启示。
作用机制：精准靶向与强效杀伤的协同设计
ADC药物的优势在于结合抗体的精准靶向能力与化疗药物的强效细胞毒性。T-DXd作为新型抗HER2 ADC，由人源化抗HER2 IgG1抗体曲妥珠单抗、四肽连接子以及拓扑异构酶I抑制剂DXd构成，药物抗体比（DAR）高达8[8]。另外，载药DXd具有良好的膜渗透性，能够穿透细胞膜进入邻近肿瘤细胞，通过“旁观者效应”发挥杀伤作用[9]；每个抗体分子平均携带8个DXd分子，叠加该效应，使其能有效克服胃癌固有的HER2空间异质性与时间异质性。
同时，DXd作为拓扑异构酶I抑制剂，与常用化疗药物及大多数ADC药物偶联载药的作用机制不同，为曲妥珠单抗经治后进展的患者提供了新的杀伤途径。连接子设计方面，四肽连接子在血液循环中保持稳定，仅在肿瘤细胞内被特异性酶切裂解后释放载荷，这一特征有助于减少对正常组织的损伤，提升治疗的安全性[8，10]。
图1. 新型抗HER2 ADC药物的结构与作用机制
循证依据：从全球Ⅲ期到中国人群的疗效与安全性验证
（1）全球Ⅲ期DG04研究达优效终点，确证生存获益
DESTINY-Gastric04研究[11]是一项全球多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床研究，头对头比较了T-DXd单药与雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中的疗效与安全性。该研究纳入494例既往接受含曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，其中包含约20%的中国大陆患者，研究设计与临床实践高度吻合。
在主要终点总生存期（OS）方面，T-DXd组的中位OS达14.7个月，较对照组的11.4个月显著延长3.3个月，死亡风险降低30%（HR=0.70，95% CI 0.55-0.90，P=0.004）。在2年OS率方面，T-DXd组达29.0%，较对照组的13.9%实现翻倍提升。
在无进展生存期（PFS）方面，T-DXd组的中位PFS为6.7个月，显著优于对照组的5.6个月，疾病进展或死亡风险降低26%（HR=0.74，95% CI 0.59-0.92，P=0.007）。
客观缓解率（ORR）方面，T-DXd组达44.3%，对照组为29.1%（P＜0.001）；中位缓解持续时间（DoR）分别为7.4个月和5.3个月。此外，T-DXd组的疾病控制率（DCR）高达91.9%，显著高于对照组的75.9%。
图2. DG04研究关键生存获益结果
安全性方面，T-DXd组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率与对照组相当。值得关注的是，T-DXd组导致减量和治疗中断的TEAE发生率更低（分别为31.1% vs 36.1%和38.5% vs 51.1%）。
（2）中国大陆及其他地区亚组及真实世界数据呈获益趋势，补充临床依据
在DESTINY-Gastric04研究的中国大陆及其他地区亚组分析中，T-DXd组的中位PFS达7.2个月，较对照组的5.6个月显著延长，疾病进展或死亡风险降低38%（HR=0.62，95% CI：0.38-1.00），与全球整体人群获益趋势一致，风险降低幅度在数值上更高。
在OS方面，中国大陆及其他地区亚组中，T-DXd组的中位OS达14.8个月，较对照组的9.7个月延长5.1个月，死亡风险降低22%（HR=0.78，95% CI：0.46-1.33）。该亚组数据显示，T-DXd在中国人群中的生存获益数值表现更为突出，为其临床应用提供了直接的支持性依据。
在中国大陆开展的另一项Ⅱ期研究DESTINY-Gastric06[12]进一步验证了T-DXd的安全性。在95例接受T-DXd治疗的中国患者中，间质性肺病和非感染性肺炎（ILD/p）发生率仅为3.2%且均为1-2级，无≥3级ILD/p病例以及导致死亡的ILD/p病例；常见的≥3级不良事件为贫血和中性粒细胞降低，均为临床可管理的血液学毒性。
一项覆盖2014-2025年临床数据的真实世界研究[13]为T-DXd的临床应用提供了参考数据。该研究纳入43例HER2阳性晚期/复发性胃癌患者，其中30%接受了T-DXd治疗。结果显示，患者接受T-DXd的中位治疗持续时间达174天，含曲妥珠单抗与T-DXd的抗HER2治疗总中位持续时间则为266天，整体中位OS达29.6个月，3年生存率36.1%，5年生存率28.9%。该真实世界数据显示，在多线治疗场景下，T-DXd可延长抗HER2治疗的总暴露时长，为患者带来持久的生存获益。该研究同时观察到，对于因不良反应无法耐受原化疗方案的患者，经调整联合化疗药物或换用T-DXd单药后，仍可维持有效的抗HER2治疗，为二线阶段的个体化治疗决策提供了参考依据。
指南推荐：从循证到实践的转化路径
基于DESTINY-Gastric04研究的循证证据，T-DXd已获国内外多部权威临床指南推荐。《CSCO胃癌诊疗指南2026》[14]中，T-DXd被新增为HER2阳性胃癌二线治疗的唯一I级推荐方案（1A类证据）。同样，《NCCN胃癌临床实践指南2026v1》[15]将T-DXd列为HER2阳性晚期胃癌二线及以上治疗的1类优选方案（Preferred，Category 1），《ESMO泛亚洲临床实践指南：胃癌诊断、治疗和随访（2024）》[16]亦将其作为该人群二线及以上治疗的高级别推荐。
小结
新型ADC凭借独特的结构与旁观者效应，依托DG04、DG06等国内外高质量临床研究证实其在HER2阳性胃癌二线及后线治疗中兼具长生存获益与可控安全性，同时获得国内外多部权威指南高级别推荐。未来，我们期待在临床实践中更加规范的开展HER2检测和全程管理，结合患者个体情况选择治疗方案，或将进一步改善HER2阳性晚期胃癌患者的长期生存现状。
参考文献：
[1] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):47-53. Published 2024 Feb 2. doi:10.1016/j.jncc.2024.01.006
[2] Chen Y, Jia K, Xie Y, et al. The current landscape of gastric cancer and gastroesophageal junction cancer diagnosis and treatment in China: a comprehensive nationwide cohort analysis. J Hematol Oncol. 2025;18(1):42. Published 2025 Apr 15. doi:10.1186/s13045-025-01698-y
[3] Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN--a randomized, phase III study. J Clin Oncol. 2014;32(19):2039-2049. doi:10.1200/JCO.2013.53.6136
[4] Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017;18(5):640-653. doi:10.1016/S1470-2045(17)30111-0
[5] Makiyama A, Sukawa Y, Kashiwada T, et al. Randomized, Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: WJOG7112G (T-ACT Study). J Clin Oncol. 2020;38(17):1919-1927. doi:10.1200/JCO.19.03077
[6] Shitara K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs ramucirumab (RAM) + paclitaxel (PTX) in second-line treatment of patients (pts) with human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2+) unresectable/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary analysis of the randomized, phase 3 DESTINY-Gastric04 study. 2025 ASCO.LBA4002
[7] 国家药品监督管理局. 2026年01月22日药品批准证明文件送达信息. (2026-01-22). https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20260122171453170.html.
[8] Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, Naito H, Agatsuma T. DS-8201a, A novel HER2-targeting ADC with a novel DNA topoisomerase I inhibitor, demonstrates a promising antitumor efficacy with differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016;22:5097-5108.
[9] 谢意, 等. 胃癌抗HER2靶向治疗进展与展望. 科学通报, 2026, 71(7): 1431-1449.
[10] Nakada T, Masuda T, Naito H, et al. Novel antibody drug conjugates containing exatecan derivative-based cytotoxic payloads. Bioorg Med Chem Lett. 2016 Mar 15;26(6):1542-1545.
[11] Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348.
[12] Peng Z, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated human epidermal growth factor receptor 2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (DESTINY-Gastric06): results from a single-arm, multicenter, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2025;87:103404. Published 2025 Aug 11. doi:10.1016/j.eclinm.2025.103404
[13] Wada N, Kurokawa Y, Takahashi T, et al. Treatment Patterns and Prognostic Factors of Anti-HER2 Therapy in HER2-positive Advanced/Recurrent Gastric Cancer. Anticancer Res. 2026;46(2):949-961. doi:10.21873/anticanres.18001
[14] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2026.
[15] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric Cancer (Version 1.2026)
[16] Shitara K, Fleitas T, Kawakami H, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with gastric cancer. ESMO Open. 2024;9(2):102226. doi:10.1016/j.esmoop.2023.102226
宋荣峰 教授
江西省肿瘤医院党委委员、副院长
主任医师 、硕士研究生导师
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委员 委员
中华医学会肿瘤学分会 委员
江西省医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 主任委员
江西省医学会肿瘤学分会常委
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CN-20260715-00005，有效期2026年12月31日