抗HER2靶向治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌的预后，但几乎所有晚期HER2阳性患者最终仍会出现疾病进展。细胞周期蛋白D和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）作为HER2信号通路的下游效应分子，为CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗提供了理论依据。近日，浙江省肿瘤医院郑亚兵教授团队在2026年美国临床肿瘤学会年会（2026 ASCO）上公布了一项单中心II期临床研究（摘要号：1041），该研究初步探索了HER2阳性晚期乳腺癌患者接受恩美曲妥珠单抗（T-DM1）联合瑞波西利治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的有效性和安全性。肿瘤瞭望特邀郑亚兵教授就研究内容及研究启示进行介绍。
编者按：抗HER2靶向治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌的预后，但几乎所有晚期HER2阳性患者最终仍会出现疾病进展。细胞周期蛋白D和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）作为HER2信号通路的下游效应分子，为CDK4/6抑制剂联合抗HER2治疗提供了理论依据。近日，浙江省肿瘤医院郑亚兵教授团队在2026年美国临床肿瘤学会年会（2026 ASCO）上公布了一项单中心II期临床研究（摘要号：1041），该研究初步探索了HER2阳性晚期乳腺癌患者接受恩美曲妥珠单抗（T-DM1）联合瑞波西利治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的有效性和安全性。肿瘤瞭望特邀郑亚兵教授就研究内容及研究启示进行介绍。
研究简介
研究题目
A phase II study of trastuzumab emtansine (T-DM1) combined with ribociclib in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (RibHER).
一项恩美曲妥珠单抗（T-DM1）联合瑞波西利治疗HER2阳性晚期乳腺癌的II期临床研究（RibHER）。
研究背景
HER2靶向治疗显著改善了HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的预后。细胞周期蛋白D和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6是HER2通路下游的靶点[1-2]，因此理论上CDK 4/6抑制剂可以增强抗HER2治疗的效果。然而，当CDK 4/6抑制剂与抗HER2抗体药物偶联物（ADC）联合使用时，血液学毒性将成为临床应用的主要顾虑。
此前，一项Ib期研究探索了T-DM1联合瑞波西利的交错给药方案[3]。基于此，本研究旨在进一步评估T-DM1联合瑞波西利在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗、且未接受过ADC治疗的HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者中的抗肿瘤活性及安全性。
研究方法
本研究是一项前瞻性、单中心、单臂、II期临床研究，患者接受T-DM1（3.6 mg/kg，静脉给药，每个21天周期的第1天）和瑞波西利（400 mg，口服，第8-21天）。雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者可根据既往治疗情况选择接受同步内分泌治疗（芳香化酶抑制剂或氟维司群）；绝经前患者同时接受卵巢功能抑制。主要终点为客观缓解率（ORR）。次要终点包括临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
研究结果
1、T-DM1联合瑞波西利治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效：
自2020年8月至2024年10月，共入组12例患者。随着德曲妥珠单抗（T-DXd）的上市，后续因患者入组困难，研究提前终止。截至2025年12月1日，中位随访时间为22.5个月（范围：8.7～25.2个月）。ORR为41.7%，CBR为58.3%，中位PFS为5.25个月（95%CI：3.3～未达到）。
亚组分析显示，ER阳性亚组与ER阴性亚组相比，ORR（28.6% vs. 60.0%）、CBR（57.1% vs. 60.0%）及中位PFS（6.0个月，95%CI：3.5～未达到 vs. 4.5个月，95%CI：3.0～未达到）均存在一定差异。中位总生存期（OS）尚未达到。
表1. 入组患者的基线临床特征
图1. 入组患者的中位无进展生存期（PFS）
2、 T-DM1联合瑞波西利治疗HER2阳性晚期乳腺癌的不良事件：
所有患者均发生了治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是血小板减少（75.0%）、中性粒细胞减少（66.7%）、白细胞减少（66.7%）、贫血（50.0%）、疲劳（50.0%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（50.0%）。≥3级TRAE包括中性粒细胞减少（33.3%）、白细胞减少（25.0%）和血小板减少（16.7%）。血小板减少导致5例患者剂量降低、2例患者停药；1例患者需要输注血小板，另1例患者由于血小板减少发生3级颅内出血。未发生治疗相关死亡。
表2. 入组患者的不良事件发生率
研究结论
在这项小样本初步研究中，T-DM1联合瑞波西利在HER2阳性MBC患者中达到了41.7%的ORR。无论ER状态如何，均未观察到明确的PFS获益。血液学毒性，尤其是血小板减少，在联合治疗中值得额外关注。
研究者说
郑亚兵教授：
1、疗效信号有限，但ER状态值得关注
总体ORR为41.7%，中位PFS为5.25个月。在ER阴性亚组中，ORR达60.0%，PFS为4.5个月；而ER阳性亚组ORR仅28.6%，PFS稍长为6.0个月。这种差异提示：ER阳性患者可能对联合方案不敏感。但样本量过小（仅12例），亚组结论均需谨慎解读。值得注意的是，即便在ER阳性患者中允许联合内分泌治疗，仍未观察到明确的PFS获益，与CDK4/6抑制剂在HR阳性/HER2阴性乳腺癌中的成功形成反差。
2、血液学毒性成为主要障碍
所有患者均发生TRAE，≥3级中性粒细胞减少（33.3%）和血小板减少（16.7%）尤为突出。血小板减少不仅导致5例减量、2例停药，还引起1例3级颅内出血，T-DM1本身已知可致血小板减少，联合瑞波西利后临床风险升高。未来若考虑类似联合方案（如T-DXd联合CDK4/6抑制剂），需要前瞻性设计密集血液学监测和剂量调整策略。
▌参考文献：
1. Witkiewicz AK, Cox D, Knudsen ES. CDK4/6 inhibition provides a potent adjunct to Her2-targeted therapies in preclinical breast cancer models. Genes Cancer. 2014 Jul;5(7-8):261-72. doi: 10.18632/genesandcancer.24. Erratum in: Genes Cancer. 2021 Mar 12;12:25-27.
2. Yu Q, Geng Y, Sicinski P. Specific protection against breast cancers by cyclin D1 ablation. Nature. 2001 Jun 28;411(6841):1017-21. doi: 10.1038/35082500. PMID: 11429595.
1. Spring LM, Clark SL, Li T, Goel S, Tayob N, Viscosi E, Abraham E, Juric D, Isakoff SJ, Mayer E, Moy B, Supko JG, Tolaney SM, Bardia A. Phase 1b clinical trial of ado-trastuzumab emtansine and ribociclib for HER2-positive metastatic breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021 Aug 4;7(1):103. doi: 10.1038/s41523-021-00311-y. PMID: 34349115; PMCID: PMC8339067.
郑亚兵 教授
浙江省肿瘤医院乳腺内科副主任 主任医师 硕士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会常委
长江学术带乳腺联盟(YBCSG)副主任委员
浙江省转化医学学会精准医学分会会长
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江分会常委
浙江省抗癌协会无呕管理专家组副组长
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊疗专业委员会常委
浙江省数理医学学会循证医学专业委员会常委
黄圆
浙江省肿瘤医院乳腺内科主任医师
肿瘤学博士、副教授、硕士生导师
长江学术带乳腺联盟常委
中国女医师协会乳腺专业委员会委员
中国健康促进基金会乳腺癌专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤临床研究专委会青委会副主委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会青年委员
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专委会青年委员
主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等课题5项