HER2阳性晚期胃癌的二线治疗，长期深陷“靶向缺位、标准模糊、生存瓶颈”的三重困局。截至2025年，中国尚无任何针对该人群的二线靶向药物获批，既往沿用的雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案（Ram+Pac）中位总生存期（mOS）仅8.7–11.4个月，亟待提升。这一结构性空白，使患者在一线曲妥珠单抗进展后迅速滑入“无药可依”的尴尬境地[1]。
编者按：HER2阳性晚期胃癌的二线治疗，长期深陷“靶向缺位、标准模糊、生存瓶颈”的三重困局。截至2025年，中国尚无任何针对该人群的二线靶向药物获批，既往沿用的雷莫西尤单抗联合紫杉醇方案（Ram+Pac）中位总生存期（mOS）仅8.7–11.4个月，亟待提升。这一结构性空白，使患者在一线曲妥珠单抗进展后迅速滑入“无药可依”的尴尬境地[1]。
面对这一困境，新一代抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借DESTINY-Gastric系列研究带来了革命曙光。其中，DESTINY-Gastric02（DG02）研究率先在欧美人群中验证了T-DXd作为二线治疗的单臂疗效信号。然而，单臂研究无法提供与当时标准方案Ram+Pac的直接对比证据，彼时首个头对头比较T-DXd与Ram+Pac的全球Ⅲ期确证性研究DESTINY-Gastric04（DG04）的最终生存数据在当时还尚未公布。在顶级循证证据“空窗期”与迫切的临床决策需求之间，一道亟待填补的证据鸿沟已然显现。为此，严谨的观察性研究方法成为关键突围路径。倾向性评分匹配（PSM）研究虽无法替代随机对照试验（RCT）的金标准地位，但其通过在观察性数据中模拟随机化、有效控制已知混杂偏倚可显著提升因果推断的可靠性，成为评估新疗法在真实世界中相对获益的有力工具。
01
背景：DG04研究——Ⅲ期确证的里程碑与二线新标准的诞生
2025年之前，HER2阳性晚期胃癌二线治疗在我国处于“零靶向药获批”的真空状态，传统方案Ram+Pac的临床疗效极为有限且毒性负担显著。这一数据背后，是大量患者在一线曲妥珠单抗失败后被迫接受非靶向化疗的无奈现实，也折射出长达十余年的获益停滞[1]。DG04研究的成功，是终结这一临床困境的里程碑事件。作为一项在全球22个国家开展的随机、开放标签、Ⅲ期头对头研究，DG04首次将T-DXd与当时的标准二线方案Ram+Pac进行直接比较[2]，其设计本身即是对既往治疗格局的正面挑战。
众望所归，DG04研究结果充分证实了T-DXd的卓越疗效。在关键主要终点mOS上，T-DXd组达到14.7个月，显著优于Ram+Pac组的11.4个月，死亡风险降低30%。次要终点方面，T-DXd组同样表现全面优效：确认客观缓解率（cORR）为44.3% vs. 29.1%，中位无进展生存期（mPFS）为6.7个月 vs. 5.6个月，2年OS率更是实现翻倍，达到29.0% vs. 13.9%（图1）。这些数据不仅量化了T-DXd带来的生存突破，更在统计学上确立了其相对于旧标准方案的显著优势。尤为关键的是，T-DXd组≥3级治疗相关不良事件发生率更低，间质性肺病（ILD）风险可通过规范监测有效管理，其获益-风险比显著优于传统方案[1]。
图1. DG04研究关键生存获益结果
DG04研究打破了自2010年ToGA研究确立一线标准后、二线抗HER2治疗探索屡屡失败的僵局，首次证实了HER2靶向药物在该病症二线治疗中的生存获益，填补了临床治疗空白。DG04研究的成功，也标志着HER2阳性胃癌治疗从"一线靶向、二线化疗"的断档模式，转向"一线至后线连续抗HER2治疗"的完整策略，为患者提供了更长的靶向治疗窗口期。然而，在这一金标准证据的发布之前的很长的一段时间内，临床实践难以静待这一循证的产出——这正是此前DG02研究与基于DG02研究的PSM分析存在的根本动因与价值所在。
02
DG02 研究：单臂验证的关键概念突破与监管批准的基石
在DESTINY-Gastric01（DG01）研究[3]为 T-DXd 奠定后线治疗地位的基础上，DESTINY-Gastric 系列研究迅速向二线治疗推进。在DG04研究之前，DG02 研究[4]作为系列中首个聚焦西方人群、专为二线场景设计的单臂 Ⅱ 期研究，成为连接后线突破与二线标准的关键节点。其核心价值在于完成一项关键的概念验证：在经含曲妥珠单抗一线治疗后仍维持HER2阳性的转移性患者中，T-DXd是否具备可行、可控且具临床意义的抗肿瘤活性？
研究结果显示，T-DXd 在西方人群中展现出稳健的疗效，cORR达 41.8%，mOS 为 12.1 个月，mPFS 为 5.6 个月（图2），这一数据充分证实了 T-DXd 跨种族的疗效稳定性，为其在全球范围内的二线应用提供了关键的概念验证[4]。基于 DG02 研究的阳性结果，欧洲药品管理局（EMA）于 2022 年 11 月授予 T-DXd 二线治疗有条件上市许可，美国 FDA 也据此加速批准其相关适应症，使 T-DXd 成为西方人群 HER2 阳性晚期胃癌二线治疗的重要选择，填补了监管层面的药物空白。
图2. DG02研究关键生存获益结果
但单臂设计的方法论局限性同样清晰：它无法提供与当时二线标准方案Ram+Pac的直接比较证据，疗效优势缺乏对照参照系。这一缺口恰恰使DG02研究成为了推动更高层级证据生成的驱动力：在 DG04 研究最终结果揭晓前，亟需通过严谨的观察性研究填补“相对疗效”的证据空白，为 PSM 真实世界研究的开展提供了不可辩驳的合理性与必要性。
03
倾向性匹配分析研究：基于真实世界数据的因果推断实践
当DG02结果不足以支撑临床决策，DG04的最终生存获益数据仍在路上，而临床需求刻不容缓时，真实世界研究成为了关键决策的生命线。在此背景下，Verhoeven等人于 J Natl Compr Canc Netw杂志（影响因子16.4，JCR/Q1）发表了一项基于PSM的真实世界对照研究——Trastuzumab Deruxtecan Versus Ramucirumab-Paclitaxel as Second-Line Therapy for Patients With HER2-Positive Gastric or GEJ Adenocarcinoma。该研究依托荷兰癌症登记处（NCR）这一覆盖荷兰近1800万人口的全国性肿瘤登记系统，系统性地比较了DG02研究中T-DXd治疗组与NCR数据库中Ram+Pac治疗组的总生存差异[5]。
方法学：PSM成功的核心，在于对混杂因素的临床洞察与技术执行的双重严苛。本研究严格纳入9个强临床相关协变量：性别、年龄、ECOG PS、原发部位、体质指数（BMI）、转移灶数、肝转移、肾功能（CrCl分层）及一线治疗持续时间。其中，肾功能采用Cockcroft-Gault公式统一换算并三分类；原发部位则将NCR中食管癌病例重编码为GEJ癌以实现跨队列可比，并经敏感性分析（P=0.50）证实其稳健性。先采用倾向评分修剪剔除基线特征差异较大的患者（DG02 组剔除 12 例、NCR 组剔除 33 例），再通过 “最优全匹配” 结合卡钳宽度的算法，以标准化均数差（SMD）<0.10 为协变量平衡阈值，最终获得平衡性良好的匹配队列：58例 T-DXd 组与78 例 Ram+Pac 组。除“年龄”与“肝转移”略超阈值外，其余协变量均高度均衡，为疗效对比奠定了坚实基础。
关键研究结果：研究的核心结果进一步证实了 T-DXd 的显著优势。在匹配后的队列中，T-DXd 组 mOS 达 11.6 个月，显著长于 Ram+Pac 对照组的 6.2 个月（P<0.0001；HR=0.39），患者死亡风险降低 61%； T-DXd 组1 年 OS 率达 49.5%，而对照组仅 21.5%，生存曲线呈现显著分离，充分证明 T-DXd 在真实世界中能为患者带来持久的生存获益（图3）。同时，研究对 DG02 队列内部进行分析，发现排除患者与纳入匹配分析患者的 OS 无显著统计学差异，且纳入组 mOS 与 DG02 全队列报道值高度一致（图4），证实了匹配子集的代表性与研究结论的稳健性[5]。
图3. DG02研究和荷兰癌症登记处队列匹配患者的总生存期Kaplan-Meier 曲线
图4. 倾向得分匹配后不同DG02研究组的总生存期Kaplan-Meier 曲线
研究结论：本研究在西方真实世界中证实，相较于标准二线方案Ram+Pac，T-DXd可带来具有高度统计学与临床意义的OS获益，为 T-DXd 的临床应用提供了高级别的观察性证据，也为 DG02 研究的单臂疗效信号提供了对照参照系，精准量化了相对获益幅度。
04
总结：从DG02与DG04看PSM研究的价值与临床启示
回顾DESTINY-Gastric系列证据的演进，DG02与DG04研究呈现清晰的延续关系：DG02研究以单臂设计快速验证了T-DXd在目标人群中的活性与潜力，成功触发了监管机构的早期批准，解决了药物可及性的“有无问题”；而DG04研究则是“标尺”，以Ⅲ期RCT这一标准，确立了T-DXd二线抗HER2治疗的优效性，解决了HER2阳性胃癌二线治疗选择的“标准问题”。
而基于DG02的PMS匹配研究在这一演进过程中彰显了其独特的“桥梁”价值。在DG04数据待产而临床决策不能停滞的关键时期，它成功地将一个“单臂疗效信号”转化为具备对照的“相对疗效评估”，在随机试验的证据真空期，构建了一条连接早期临床信号与最终临床实践的“证据缓冲带”。这项研究的成功，高度依赖于对混杂因素的深度临床洞察，印证了“高级统计学方法必须服务于深刻临床问题”这一根本原则。此外，该研究对精准肿瘤学时代更具普遍意义的方法论启示是：在抗肿瘤药物快速迭代的今天，RCT的“黄金标准”与PSM等高级观察性研究提供的高级别现实证据应形成互补共生的证据生态系统：前者定义标准，后者弥合时效与地域鸿沟，共同助力治疗决策的早期优化。
参考文献：
1. Sato S, et al. Pharmacotherapy for previously treated gastric cancer patients: current options and future developments. Expert Rev Clin Pharmacol. 2025 Aug;18(8):607-623.
2. Shitara K, et al. Trastuzumab deruxtecan or ramucirumab plus paclitaxel in gastric cancer. N Engl J Med. Published online 2025 May 31;393(4):336–348.
3. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419–2430.
4. Van Cutsem E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(7):744–756.
5. Rob H A Verhoeven, Steven C Kuijper, Florian Lordick, et al. Trastuzumab Deruxtecan Versus Ramucirumab-Paclitaxel as Second-Line Therapy for Patients With HER2-Positive Gastric or GEJ Adenocarcinoma. J Natl Compr Canc Netw. 2025 Sep 11;23(10):e257058.
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CN-20260610-00009，有效期2028年6月10日