延长总生存期（OS）是晚期胃癌治疗的终极目标，也是衡量新治疗策略临床价值的“金标准”。在HER2阳性胃癌二线治疗领域，十余年来的探索始终未能突破1年生存大关，患者预后改善陷入瓶颈。DESTINY-Gastric04（DG04）研究的横空出世，不仅打破了这一困局，更以14.7个月的中位OS刷新了历史纪录，2年OS率实现翻倍式增长。新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借这一突破性数据，成为首个在HER2阳性胃癌二线治疗中OS突破1年的抗HER2 ADC方案，为患者带来了更长生存的希望。
编者按：延长总生存期（OS）是晚期胃癌治疗的终极目标，也是衡量新治疗策略临床价值的“金标准”。在HER2阳性胃癌二线治疗领域，十余年来的探索始终未能突破1年生存大关，患者预后改善陷入瓶颈。DESTINY-Gastric04（DG04）研究的横空出世，不仅打破了这一困局，更以14.7个月的中位OS刷新了历史纪录，2年OS率实现翻倍式增长。新型ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借这一突破性数据，成为首个在HER2阳性胃癌二线治疗中OS突破1年的抗HER2 ADC方案，为患者带来了更长生存的希望。
2026年《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》已经发布，《肿瘤瞭望》特设“指南优解”专栏解读HER2阳性胃癌诊疗变化。本期“指南优解”特邀中国人民解放军总医院韩全利教授，深入解读DG04研究的OS数据及其对临床实践的深远意义。
OS仍是晚期胃癌治疗的“终极追求”
在晚期胃癌的临床研究中，总生存期（OS）仍是难以替代的疗效评价金标准。与无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等替代终点不同，OS直接反映了治疗对患者生命延长的真实贡献，是临床医生和患者关注的终点指标。
回顾HER2阳性晚期胃癌的治疗发展史，OS的提升始终是推动治疗格局变革的核心驱动力。2010年ToGA研究证实，在化疗基础上联合曲妥珠单抗可将中位OS从11.1个月延长至13.8个月，由此确立了抗HER2治疗在一线治疗的标准地位[1]。此后，随着KEYNOTE-811研究的推进，对于PD-L1 CPS≥1分的人群，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗使中位OS进一步提升至20.0个月[2]。可以说，每一次OS的跨越式提升，都标志着治疗格局的重塑。
然而，在一线治疗进展后的二线治疗领域，能够改善OS的研究却长期停滞不前。RAINBOW研究中，雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）方案的中位OS仅为9.6个月[3]；Tytan研究的拉帕替尼、GATSBY研究的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、T-ACT研究的曲妥珠单抗跨线治疗等抗HER2探索，中位OS均未能突破11个月[4-6]。患者在一线抗HER2治疗进展后，面临着“无精准靶向可用”的困境，生存获益极为有限。
因此，在HER2阳性胃癌二线治疗领域，寻求能够显著延长OS的治疗策略，是临床迫切的未满足的需求，也是衡量新治疗方案价值的核心标尺。
DG04刷新HER2阳性胃癌二线治疗OS纪录
DESTINY-Gastric04（DG04）研究是一项国际多中心、随机、对照III期临床研究，共纳入494例曲妥珠单抗联合化疗经治的HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部癌患者，分别接受T-DXd单药或RAM+PTX方案二线治疗[7]。
研究结果显示，T-DXd单药治疗较当前标准二线RAM+PTX方案，在主要终点OS上取得了具有统计学意义和临床意义的显著改善。T-DXd组的中位OS达到14.7个月，而对照组仅为11.4个月，死亡风险显著降低30%（HR=0.70，95%CI：0.55-0.90，P=0.0044）。
这一数值的意义非同寻常——14.7个月是HER2阳性胃癌二线治疗领域OS首次突破1年大关。这一突破结束了二线治疗长期徘徊在10个月左右的困局，为患者带来了实实在在的生存获益。尤为值得关注的是，DG04研究中T-DXd组的2年OS率达到29.0%，而对照组仅为13.9%，近乎翻倍。这意味着，接受T-DXd治疗的患者中，近三分之一能够跨越2年生存大关。对于晚期胃癌患者而言，2年生存率的翻倍式提升具有重大的临床意义，标志着更多患者有机会将胃癌真正向“慢性病”管理迈进，也为后续治疗和长期生存创造了可能。
△DESTINY-Gastric04研究OS结果
在中国大陆及其他地区亚组人群中，T-DXd的OS获益更为突出。数据显示，中国大陆及其他地区患者的中位OS达到14.8个月，而对照组为9.7个月，死亡风险降低22%（HR=0.78，95%CI：0.46-1.33）。这一数据进一步验证了T-DXd在中国HER2阳性胃癌患者中的卓越疗效，为国内临床实践提供了强有力的循证支持。
△DESTINY-Gastric04研究中国大陆及其他地区人群PFS、OS结果
除了OS的显著延长，DG04研究在其他疗效终点上也展现出T-DXd的全面优势。中位PFS方面，T-DXd组为6.7个月，对照组为5.6个月（HR=0.73，P=0.0074）；ORR方面，T-DXd组高达44.3%，近乎对照组的1.5倍（29.1%，P＜0.001）。快速且深度的肿瘤缓解，不仅转化为生存期的延长，也有效改善了因肿瘤负荷大而导致的出血、梗阻等症状，提升了患者的生活质量。
更长OS背后：从“活得久”到“活得好”
T-DXd之所以能在DG04研究中取得OS的突破性提升，与其独特的药物设计和作用机制密切相关。T-DXd由抗HER2单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂DXd偶联而成，具有高药物抗体比（约8）、可裂解连接子及膜通透性载荷等特性，可发挥强大的“旁观者效应”，克服HER2表达的异质性[8]。这一机制优势使其在一线曲妥珠单抗经治、存在复杂耐药机制的患者中，依然能够保持强劲的抗肿瘤活性。
更长的OS固然是医生和患者共同的追求，但在追求“活得久”的同时，“活得好”同样不容忽视。DG04研究的安全性数据显示，T-DXd不仅疗效优越，在安全性方面也展现出优势。T-DXd组≥3级治疗期间不良事件（TEAE）发生率为50.0%，低于对照组的54.1%；导致减量和治疗中断的TEAE发生率也更低，耐受性更好[7]。
值得强调的是，T-DXd是HER2阳性胃癌二线治疗领域首个“豁免化疗”的优选方案。RAM+PTX方案包含紫杉醇化疗，常伴随脱发、神经毒性、骨髓抑制等不良反应，严重影响患者的治疗依从性和生活质量。而T-DXd单药治疗避免了这些化疗相关的安全性风险，在心理层面也更容易被患者接受。在间质性肺病（ILD）方面，DG04研究中T-DXd的≥3级ILD发生率仅0.4%，无致死性事件发生。针对中国人群的DESTINY-Gastric06研究显示，≥3级ILD发生率为0%[9]。
因此，T-DXd在DG04研究中所实现的OS突破，是建立在良好安全性和耐受性基础之上的“高质量生存延长”。患者不仅在生命长度上获得显著获益，在生活质量方面同样得到保障，真正实现了从“活得久”到“活得好”的跨越。
T-DXd生存获益证据改写国内外权威指南
DG04研究的OS数据，不仅改写了HER2阳性胃癌二线治疗的临床实践，更重塑了我们对晚期胃癌患者生存预后的认知。
《NCCN胃癌临床实践指南2026v1》已将T-DXd列为HER2阳性胃癌二线及以上治疗的优选高级别推荐方案（Preferred Category 1），《ESMO泛亚洲临床实践指南（2024）》也给予了高级别推荐[10,11]。在新版《CSCO胃癌诊疗指南（2026）》[12]中，T-DXd也获得相应的推荐，成为中国HER2阳性胃癌二线治疗的新标准（I级推荐，1A类证据）。对于临床医生而言，当前的核心任务在于：重视HER2精准检测，确保IHC 3+或IHC 2+/ISH+的患者能够被准确识别；在二线治疗窗口期及时应用T-DXd，把握“好药先用”的原则；规范管理包括ILD在内的不良反应，使患者能够更大程度地实现生存获益。
对于晚期胃癌患者而言，“治愈”一词曾遥不可及。但随着治疗手段的不断进步，晚期胃癌的治疗目标已从单纯的“延长生存”逐步迈向“长期生存”乃至“临床治愈”。随着新型ADC药物二线治疗适应症的落地和临床可及性的提升，我们有理由期待更多中国HER2阳性胃癌患者将从中获益。
参考文献：
[1] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697.
[2] Janjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023;402(10418):2197-2208.
[3] Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235.
[4] Satoh T, Xu RH, Chung HC, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN—a randomized, phase III study. J Clin Oncol. 2014;32(19):2039-2049.
[5] Thuss-Patience PC, Shah MA, Ohtsu A, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017;18(5):640-653.
[6] Makiyama A, Sukawa Y, Kashiwada T, et al. Randomized, Phase II Study of Trastuzumab Beyond Progression in Patients With HER2-Positive Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer: WJOG7112G (T-ACT Study). J Clin Oncol. 2020;38(17):1919-1927.
[7] Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348.
[8] Jalali P, Saeed A. Trastuzumab deruxtecan: Redefining precision oncology across HER2-driven cancers. Crit Rev Oncol Hematol. 2026;217:104604.
[9] Peng Z, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients from China with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (DESTINY-Gastric06): results from a single-arm, multicenter, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2025;87:103404.
[10] National Comprehensive Cancer Network®. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Gastric Cancer. Version 1.2026.
[11] Shitara K, Fleitas T, Kawakami H, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with gastric cancer. ESMO Open. 2024;9(2):102226.
[12]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO胃癌诊疗指南(2026).人民卫生出版社.
韩全利 教授
中国人民解放军总医院肿瘤医学部 副主任医师 医学博士
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
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CN-20260721-00009，有效期2026年12月31日