王宝成教授

 

免疫治疗在不同肿瘤治疗中均可产生不良反应，随着免疫治疗的深入，免疫相关不良反应（irAE）的管理给临床带来巨大的挑战。在不同癌种中，所有级别和≥3级irAEs发生率总体相似，整体发生率为58%~69%，G3/4 irAEs发生率为7%~18%。irAE发生率及严重程度低于化疗相关不良事件，大部分可控可治。

 

SITC、ESMO和CSCO等学术机构都发布了irAEs管理指南，在分级和处理方案方面有所不一致，临床医生该如何选择？王宝成教授建议国内的临床医生参考纳入更多中国数据的《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2021版）》。

 

报告简要介绍了2021年《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》对不同irAEs的处理策略和更新。

 

肝毒性：CSCO指南把G3和G4级的肝毒性分开，分别给予不同级别的推荐；激素的使用借鉴SITC指南，新增了中国人群的IMH数据。新增IMH分型（肝细胞型、胆汁淤积型和混合型三类），并针对各分型的AE处理进行了详尽描述。

 

胰腺毒性：新增胰腺毒性内容，主要包含“无症状性淀粉酶/脂肪酶升高”和“急性胰腺炎”。

 

肺毒性：注释部分对高危人群进行重新定义，如联合治疗、鳞癌、COPD或肺纤维化病史、胸部放疗史、基线AEC高水平的患者。并对于糖皮质激素与免疫抑制剂的应用做了更详细的阐述。

 

胃肠道毒性：CSCO指南推荐尽早使用止泻药，2级考虑加英夫利昔单抗。

 

反应性皮肤毛细血管增生症：2021版指南将皮肤皮肤毛细血管增生症（CCEP）改为“反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）”，G1-G3级RCCEP部分，关于描述和管理建议增加相关更新。

 

心脏毒性：将G1级改为“亚临床心肌损伤”，并细化了描述及推荐级别的相关内容。

 

血液毒性：加强对糖皮质激素、血小板生成素受体激动剂、免疫球蛋白的应用；强调严重血液学毒性问题，有致死性病例报道；强调了延迟性血液学毒性的问题。

 

毒性监测：指南强调加强炎症因子、器官损伤标志物、器官功能相关指标的监测，特别强调了既往有器官损伤患者的毒性监测。

 

目前没有很好的用于预测irAEs的方法和标志物。类似于自身免疫性疾病和风湿疾病，可能部分患者具有出现irAEs的遗传易感性。对肿瘤患者进行全基因组关联研究（GWAS）有望鉴定出发生irAEs的易感人群。HLAs分型也可能有助于找出一些高风险因子；肠道微生物群或可用于预测免疫治疗疗效和伊匹木单抗的结肠炎；嗜酸性粒细胞计数、外周血IL-17水平和TgAb水平可以协助预测CTLA-4抑制剂相关的肠炎和甲状腺功能风险。

 

皮质类固醇仍然是治疗irAEs的基石，但要强调规范应用。严重或致死性副反应的处理，有待积累更多循证医学证据。CSCO指南对于糖皮质激素与免疫抑制剂的应用做了更详细的阐述。

 

CSCO指南关于激素使用原则：

 

早期激素干预性治疗可改善irAEs的预后；

 

激素减量应逐步进行，特别是治疗相关免疫相关性肺炎和肝炎；

 

基线使用类固醇≥10mg，接受ICIs治疗的疗效劣于＜10mg的患者；

 

激素使用超过30天，相比短期使用增加感染发生率；

 

长期、较高剂量使用糖皮质激素可能对治疗有负性影响。通常不建议在ICIs治疗前使用糖皮质激素来预防输注反应；

 

激素无效时(≥3天症状仍持续)，可以考虑使用其他免疫抑制剂，包括TNF-α抑制剂（阿达木单抗）、麦考酚酯、他克莫司等。

 

针对激素抵抗性irAE，多种免疫抑制性药物可控选择，但要力求精准。

 

研究数据显示，irAEs导致停药后再次使用ICIs致使半数患者再次出现相同或新的irAEs，大部分患者能够恢复；首次irAEs如果需要住院，再次使用时更容易发生irAE。

 

irAEs缓解后何时重启ICIs治疗尚无一致性建议，患者的肿瘤应答状态是决定是否重启ICIs治疗的重要因素。此外，尚需要考虑irAEs的严重程度、器官和替代ICIs的可行性。重启ICIs治疗之后，需要严密监测原irAEs再次出现。在某些irAEs完全控制之后，重启ICIs治疗时应尽量选择不同类型的ICIs。

 

既往ICIs治疗发生可逆性程irAEs（皮肤毒性、内分泌毒性、类风湿/骨骼肌毒性、肝脏毒性、胃肠道毒性、血液毒性和输注反应等），可重启ICIs治疗；既往ICIs治疗发生不可逆性irAEs（肺毒性、心肌毒性、神经毒性和肾脏毒性等），不可重启ICIs治疗。

 

自身免疫性疾病患者、接受造血干细胞或器官移植、有病毒性肝炎病史的患者都是ICIs治疗的潜在人群；HBV感染患者必须接受有效的抗病毒治疗（HBV DNA＜2000 IU/ml）；HCV感染患者不需要抗病毒治疗；接种COVID-19疫苗不是ICIs的禁忌症。

 

在大会现场，王宝成教授接受《肿瘤瞭望》访谈。

 

王宝成教授：不同药物杀伤肿瘤细胞的作用机制不尽相同，因此产生不同的不良反应。比如化疗杀伤肿瘤细胞的作用原理是无选择性、无特异性的细胞毒作用。因此化疗不仅对目标肿瘤细胞起到杀伤作用，其他再生能力强的正常细胞亦会受累，如血液系统细胞、生殖系统细胞和胃肠道系统细胞，这些系统是不良反应发生的常见部位。血管靶向治疗的主要作用原理是抗血管生成，因此常见的不良反应是血管相关的疾病，如高血压、蛋白尿等。免疫检查点抑制剂的作用原理是抑制免疫检查点，阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用。然而免疫检查点存在于肿瘤细胞和正常细胞，当正常细胞中的免疫检查点受药物抑制，便产生免疫相关不良反应。

 

常见irAEs包括内分泌器官疾病（甲状腺炎，垂体炎等）、免疫性结肠炎、皮疹和乏力等。不常见irAEs包括免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎及免疫相关的神经系统疾病等。

 

王宝成教授：目前免疫治疗的模式多种多样，临床医生会因人而异地给予不同的用药方案。irAEs的种类和发生率确实会因不同的用药方案而有所差异。通常来说，患者年轻、体能评分佳、肿瘤负荷小且接受单药一线治疗的毒性反应最轻，且一般为常见不良反应；接受二线及后线免疫治疗的患者因前线治疗失败，其肿瘤负荷增加，体能下降，疗效普遍不如一线免疫治疗，并且毒性反应大大增加。因此，免疫治疗应尽可能一线应用，并且医生应及时识别和处理毒性反应，增大治疗获益率。

 

王宝成教授：随着免疫治疗的进一步的开展和普及，特别是大量国产药物批准上市，更多的免疫药物进入医保后，越来越多的患者从中受益。因此，医疗工作者对irAEs的管理意识越来越强。irAEs的管理需要注意以下三方面。

 

首先，明确精准治疗的重要性。免疫治疗的优势人群约占总人群的30%，找准优势人群进行免疫治疗，保障患者能从中获益，并处理无法避免的毒副作用。

 

第二、对患者进行全面评估后制定合适方案。找到优势人群后，需要全面评估患者状态，如年龄、体力评分、肿瘤负荷等因素，确认患者一般情况后制定治疗方案。免疫单药、免疫联合化疗和免疫联合放疗等不同方案的不良反应会有所不同，联合的时间顺序等因素均会影响疗效及不良反应。因此，制定合适的方案十分重要。

 

第三、对用药过程实时监控，及时评估疗效及毒性反应，密切注意其变化趋势。确认疾病进展则及时停止免疫用药；增加知识储备，及时辨别不良反应，早识别，早处理。对于严重毒性反应，果断停药，多学科讨论后定夺，避免严重后果。在轻度的不良反应恢复后，权衡利弊后选择是否重启免疫检查点抑制剂治疗。

 

临床医生可参考2021版《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》进行irAEs管理。未来，免疫治疗还需要更多的大数据支撑，让患者真正的从治疗当中获益，同时降低毒性反应。