▌病例作者：山东第一医科大学第二附属医院刘圆圆、栾春雨

▌点评专家：山东第一医科大学第二附属医院孟玲

 

摘要：肺癌是肿瘤相关死亡率最高的恶性肿瘤^[1]。小细胞肺癌是肺癌之中侵袭性最强的一种亚型，约占所有肺癌患者的15%~20%，与吸烟关系密切。此类肿瘤恶性程度高、倍增时间短，易发生远处转移，初次就诊时即有约2/3患者被诊为广泛期。既往几十年间，广泛期小细胞肺癌（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）的有效治疗方案有限，一线标准治疗方案为依托泊苷或伊立替康联合铂类药物化疗，近期有效率高达60%~80%，但患者往往短期内出现复发、转移，中位生存期仅有10个月左右^[2-3]，5年总生存率仅为1%左右。近几年来，随着PD-1和PD-L1等多种免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）相继应用于临床，一线免疫联合化疗在ES-SCLC患者中显示出良好OS和PFS获益，但复发SCLC患者预后差，选择方案少，仍需更多治疗模式的探索。斯鲁利单抗作为上海复宏汉霖首款自主研发的创新生物药PD-1抑制剂，其疗效在多个瘤种中得到验证。本文通过一例ES-SCLC后线使用斯鲁利单抗联合依托泊苷、洛铂进行免疫再挑战的患者用药经验，探讨免疫治疗在ES-SCLC中的应用与药物选择。

 

 

 

基本情况：王某某，男，64岁。

 

主诉：咳嗽伴憋喘1月余。

 

首诊日期：2020-11-02

 

既往史：“高血压”病史30年，“胃溃疡致胃大部切除术”病史15年，“心脏瓣膜置换术”病史10余年。

 

个人史：吸烟史40余年，每天1包，已戒烟20余年，已饮酒15年。

 

婚育史：适龄结婚，育有1子，配偶及子女体健。

 

家族史：家族中无肿瘤病史，否认遗传病史。

 

查体：ECOG评分1分，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心律齐，主动脉瓣听诊区可闻及杂音。

 

▌肿瘤标志物

 

2020-11-02神经元特异性烯醇化酶23.360ng/ml↑，细胞角蛋白19片段测定7.121ng/ml↑。

 

▌影像学检查

 

2020-11-03胸部CT：右肺下叶多发肿块及右肺门、纵隔淋巴结肿大，侵犯上腔静脉及肺血管。

 

2020-11-04腹部CT、颅脑MR及骨扫描未见明显转移。

 

图1.首诊胸部CT

 

2020-11-12支气管镜检查：中叶管口充血肿胀，有肿块突出管腔致管口阻塞90%，表面不光滑，给予灌洗、针吸活检、常规活检及刷检。右下基底段气管结构扭曲变形，粘膜粗隆，未见新生物。

 

图2.支气管镜检查

 

▌病理结果

 

2020-11-14病理结果：（支气管粘膜）结合免疫组化，符合小细胞癌。

 

免疫组化：CD56（+）、P40（-）、TTF-1（-）、Syn（部分+）、Ki-67（80%+）。

 

▌初步诊断

 

1.右肺中下叶小细胞癌（广泛期）、右肺门及纵隔淋巴结转移、右侧胸腔积液

 

2.亚临床甲状腺功能减退

 

3.高血压2级

 

4.心房颤动

 

5.心功能不全

 

6.主动脉瓣置换术后

 

7.胃大部切除术后

 

▌治疗经过

 

一线治疗

 

2020-11-16行第1周期化疗，具体方案为：依托泊苷100mg d1-5+顺铂40mg d1-3 Q3W，治疗后出现消化道症状及III度骨髓抑制；

 

2020-12-08—2021-04-20行第2-6周期治疗，调整方案为：度伐利尤单抗500mg+依托泊苷100mg d1-4+洛铂50mg d1 Q3W；

 

2021-05月行维持治疗1周期，具体方案为：度伐利尤单抗500mg。

 

一线治疗最佳疗效评估：PR。

 

图3.一线治疗后胸部CT结果

 

后续诊疗经过：

 

就诊日期：2021-05-31

 

主诉：头晕伴恶心不适1周，干咳2天。

 

查体：无特殊。

 

影像学检查：

 

2021-05-31胸部CT：右肺下叶占位较前增大，直径约10mm，并右腋窝、纵隔多发肿大淋巴结，与临近组织分界不清，部分较前增大。

 

2021-05-31颅脑MRI：脑内多发转移瘤（最大者居于左半卵圆中心，约12×14mm），脑内多发缺血灶。

 

图4.二线治疗前颅脑MRI结果

 

二线治疗方案：

 

2021-06-01—2022-04-18度伐利尤单抗500mg d1+替莫唑胺150mg d2-6+安罗替尼12mg d8-21 Q3W

 

影像学评估：

 

2022-02-07右肺下叶见高密度条索影，较前相仿，未见右肺下叶占位，纵隔内见稍大淋巴结，大者短径约11mm，较前相仿。

 

二线治疗最佳疗效评价：PR

 

2022-05-09胸部CT：右肺下叶见毛刺样结节影，大小约14×16mm，纵隔内见多发肿大淋巴结影，大者短径约14mm，部分较前增大。

 

2022-03-21颅脑MRI：脑内多发转移瘤复查，较前数量增多，体积增大。

 

三线治疗：

 

2022-03-21—2022-04全脑放疗：全脑35Gy/14f、瘤床同步推量42Gy/14f。

 

2022-05-10—2022-07-05行3个周期免疫联合化疗，具体方案为：斯鲁利单抗300mg+依托泊苷100mg d1-4+洛铂70mg d1 Q3W。

 

2022-08-01—2022-11-22行4个周期维持治疗，具体方案为：斯鲁利单抗300mg。

 

三线治疗疗效评价：

 

肿瘤标志物：

 

 

影像学评估：

 

2022-07-04（免疫联合化疗3周期后）胸部CT：右肺下叶见毛刺样结节影，大小约11×13mm，右侧腋窝、左锁骨上窝、纵隔内见多发肿大淋巴结，部分较前减少。

 

2022-10-31（免疫单药维持治疗3周期后）胸部CT：右肺下叶毛刺样结节影，较前相仿，右侧腋窝、左锁骨上窝、纵隔内见多发肿大淋巴结，较前相仿。

 

图5.三线治疗后胸部CT

 

颅脑MRI评估：

 

对比2022-03-21 MRI脑内多发转移瘤较前减少、减小；双侧大脑白质区及小脑半球、脑干见多发大小不等稍长T1稍长T2信号灶。DWI大部分呈低信号，部分呈环形略高信号，增强后病变未见明显强化，较前减少、减小。

 

 

三线治疗疗效评估：颅脑PR、原发灶SD

 

▌病例小结

 

 

该患者为广泛期小细胞肺癌患者，伴有多种疾病，既往有“高血压”病史30年，“胃溃疡致胃大部切除术”病史15年，“心脏瓣膜置换术”病史10余年，体质较差。一线应用化疗一周期后出现无法耐受的消化道症状及III度骨髓抑制，后续方案调整为低剂量PD-L1抑制剂联合减量化疗，疗效达PR。但度伐利尤单抗单药维持治疗1周期后即出现脑转移，病情进展，疗效持续时间短。二线治疗方案在继续应用低剂量PD-L1抑制剂基础上，联合安罗替尼、替莫唑胺治疗，疗效达PR，且有效持续时间较久，PFS达9.6个月。根据患者前期用药情况，考虑患者对度伐利尤单抗产生耐药，依据2022ASCO会议上公布的ASTRUM-005[4]研究中期分析结果，该患者三线治疗改用斯鲁利单抗联合依托泊苷及洛泊治疗，庆幸的是，肿瘤再次出现退缩，虽尚未达到PR，但经斯鲁利单抗联合化疗3周期后，2022-08至今应用斯鲁利单抗单药维持治疗，目前有效持续时间已达7个月，病情未出现进展。且在整个治疗过程中，患者未出现明显免疫相关不良反应（irAE），安全性良好。此案例显示，斯鲁利单抗在ES-SCLC后线免疫治疗再挑战中，仍显示出持久抗肿瘤效果，为ES-SCLC后线治疗提供新的方案选择。

 

 

过去三十年间，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的治疗以化疗为主，患者生存获益有限，随着IMpower133、CASPIAN等研究的发表，ES-SCLC进入免疫治疗时代。今年ASCO会议上，复宏汉霖自主研发的斯鲁利单抗的III期临床研究ASTRUM-005结果的公布，打破了PD-1抑制剂在小细胞肺癌无效的魔咒，为ES-SCLC的免疫治疗选择再添新的武器。

 

ASTRUM-005研究是国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的大型III期临床研究，中期分析显示，ES-SCLC患者一线应用斯鲁利单抗联合EC方案化疗，中位OS已超过15个月。基于该研究结果，今年4月，斯鲁利单抗作为IA类证据纳入CSCO指南ES-SCLC一线治疗的III级推荐，该研究结果已于2022年9月27日刊登在JAMA主刊^[4]。2022年12月2日在EMSO ASIA大会上更新了ASTRUM-005研究数据，中位OS达15.8个月，为目前ES-SCLC取得最长OS的药物。

 

ES-SCLC后线治疗模式有限。基于ALTER1202研究结果^[5]，CSCO指南目前推荐安罗替尼用于ES-SCLC三线及后线的治疗，但ORR低、PFS短^[5]，且该患者二线治疗方案已应用安罗替尼治疗，在二线治疗方案出现耐药后，三线治疗方案几近于无。

 

该病例为ES-SCLC后线应用斯鲁利单抗治疗的真实病例，基础疾病多，体质较差，后线治疗方案选择有限。基于ASTRUM005研究结果，后线治疗选择斯鲁利单抗进行的免疫再挑战，仍显示了持久的抗肿瘤获益及可控的安全性。这一案例充分验证了斯鲁利单抗能够为ES-SCLC患者带来生存获益，增强了我们在小细胞肺癌领域治疗的信心！

 

▌参考文献

 

[1]Siegel R L，Miller K D，Jemal A.Cancer statistics，2020[J].CA Cancer J Clin，2020，70(1):7-30.

 

[2]Goldman J W，Dvorkin M，Chen Y，et al.Durvalumab，with or without tremelimumab，plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer(CASPIAN):updated results from a randomised，controlled，open-label，phase 3 trial[J].Lancet Oncol，2021，22(1):51-65.

 

[3]Liu S V，Reck M，Mansfield A S，et al.Updated Overall Survival and PD-L1 Subgroup Analysis of Patients With Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer Treated With Atezolizumab，Carboplatin，and Etoposide(IMpower133)[J].J Clin Oncol，2021，39(6):619-630.

 

[4]Cheng Y，Han L，Wu L，et al.Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer:The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial[J].JAMA，2022，328(12):1223-1232.

 

[5]Cheng Y，Wang QM，Li K，et al.Anlotinib versus placebo as third-or further-line treatment for patients with small-cell lung cancer:a randomized，double-blind，placebo-controlled phase 2 study[J].Br J Cancer.