三阴性乳腺癌（TNBC）是指以缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体（PR）和HER-2为特征的乳腺癌（BC）亚群，占所有BC亚型的15-20%^[1]。TNBC侵袭性强，约46%的TNBC患者会发生远处转移^[2]。复发和转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)预后较差，5年生存率低于15%^[3]，中位总生存期（OS）只有9-17个月^[4]。NCCN，ASCO，CSCO，CBCS等国内外指南^[5-8]对晚期TNBC推荐治疗手段包括化疗、靶向治疗、免疫+化疗、ADC等，由于大多数方案目前缺乏头对头比较数据，临床决策者们尚无法评估晚期TNBC治疗的最佳方案。

 

近日，一项发表在《Cancer Treatment Reviews》杂志（IF:13.608）上的网状Meta分析或许可以给临床医生带来启示^[9]。研究者采用贝叶斯网状Meta分析（NMA）对mTNBC治疗相关临床研究的疗效和安全性进行排序，分析出mTNBC的一线、二线/后线治疗的最优选择。

 

传统Meta分析着重直接比较两种不同的干预措施，网状Meta分析是将传统直接比较和间接比较同时合并起来进行Meta分析，着重强调在同一条件下比较多种干预措施。如本文所述，在进行mTNBC治疗的临床决策时，要做多个方案的疗效和安全性对比，优劣排序怎么处理？只找到A方案与B方案、A方案与C方案的直接比较文献，却想比较B方案与C方案，怎么办？这些复杂的比较，传统的Meta分析很难完成，而网状Meta分析则可以完美解决。没有直接证据可以比较时，网状Meta分析可以轻松实现对比共同对照措施，进行间接比较。当直接研究证据不足时，网状Meta分析可通过合并直接和间接的证据来增强结论可靠性，对不同干预措施进行比较。（图1）这样的Meta分析，实用性强，临床价值高[10]。

 

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图1：网状Meta分析原理示意图

 

网状Meta分析包括频率学方法和贝叶斯方法，两种方法的本质区别是对概率的解读方式不同。贝叶斯方法的优点在于可以有效整合数据，灵活建模，对干预措施进行排序，分出优劣顺序。而且，由于与频率学方法概率解读方式不同，贝叶斯方法避免了某些偏倚而使得参数估值更为准确[10]。

 

 

该文章系统性检索了Pubmed和CENTRAL数据库自2000年1月1日至2020年6月30日期间发表的所有II/III期随机对照研究（RCT），比较HER2-mBC的化疗和靶向治疗方案。主要终点为无进展生存期（PFS）/疾病进展时间(TPP)，次要终点包括客观缓解率（ORR）、OS和安全性。

 

每个终点和治疗线数使用贝叶斯NMA框架，根据优选概率排名曲线(SUCRA)指标下的表面积对治疗进行排序，评分范围从0到100%，评分越高表明治疗处于顶级的可能性越大。

 

 

139项研究被纳入NMA，共118种不同的一线治疗方案和33种后线治疗方案。

 

 

118项试验纳入一线治疗的NMA中，其中92项方案用于PFS/TPP分析，64项方案用于OS，117项方案用于ORR。一线治疗的很多研究纳入了HR+人群，且很多免疫治疗的研究因为样本受限无法进行有效比较。总之，在最常采用的一线治疗方案中，PFS/TTP和OS没有实质性差异，而紫杉醇+贝伐珠单抗的ORR优于单药化疗或多药联合化疗。多西他赛+顺铂是唯一一种在ORR方面受到显著支持的方案，但毒性较高。PD-L1+mTNBC，没有治疗具有显著优势。对合并PD-L1+/BRCA突变的BC患者，证据仍然太少，无法得出任何有意义的结论。

 

 

33项试验纳入二线/后线治疗的NMA中，其中17项方案用于PFS/TPP分析，15项方案用于OS，33项方案用于ORR。在卡培他滨作为mTNBC的二线/后线治疗的参照方案时，SG与卡培他滨相比表现出较优的生存结果。（表1）

 

表1：二线/后线治疗SUCRA排序表

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全部二线/后线治疗方案比较时，SG仍显著优于许多常用方案，表现出最好的生存结果。（表2）

 

表2：二线/后线治疗各方案与SG比较

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根据多重贝叶斯NMA结果，以PFS/TTP、OS和ORR为终点确定mTNBC一线和二线/后线最佳治疗方案。在最常采用的一线治疗方案中，PFS/TTP和OS没有实质性差异，而紫杉醇+贝伐珠单抗的ORR优于单药化疗或多药联合化疗。SG是mTNBC的首选二线药物。对于HER2低表达TNBC患者，T-DXd可能位于SG之后或PARPi之前/之后。

 

此外，需注意的是，尚未进行将SG与长春瑞滨、吉西他滨、艾日布林和卡培他滨以外的药物进行比较的头对头试验。由于患者人群和试验设计存在差异，应谨慎解读这些结果。

 

 

乳腺癌是全球发病率第一的肿瘤，其中，TNBC最为难治，一直被称为“分子分型的垃圾桶”。传统的化疗手段面临着早期复发和化疗耐药等问题，一线治疗后进展的TNBC患者，二线化疗对生存率的改善十分有限。尽管靶向治疗、免疫治疗作为精准治疗手段为TNBC患者带来了生存获益，但是仍受到BRAC突变、PD-L1表达的限制。全球首个靶向Trop-2的抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗在TNBC领域取得了重大突破。基于IMMU-132-01研究^[11]中TNBC队列的优异数据和Ⅲ期ASCENT研究^[12]结果，戈沙妥珠单抗于2021年4月获得美国FDA完全批准，用于既往接受过至少两种系统治疗，其中至少一种为针对转移性疾病治疗的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者。此外，基于国内EVER-132-001研究^[13]的一致性数据，研究发表于重磅杂志《International journal of cancer》，同时于2022年6月获得NMPA批准适应症。戈沙妥珠单抗也获得中外重磅指南一致推荐作为mTNBC的二线治疗选择。2022年NCCN指南^[5]中对戈沙妥珠单抗用于TNBC治疗进行了1类推荐，此外，还对HR+/HER2-BC进行了2A类推荐。无独有偶，2022年12月ASCO指南^[7]也更新了对HR+/HER2-BC患者对SG的推荐。与该贝叶斯网状Meta分析结论一致，2022年CACA-CBCS指南^[8]推荐SG作为mTNBC二线治疗的首选。2022年CSCO指南^[6]也新增了戈沙妥珠单抗用于TNBC治疗的Ⅱ级推荐，打破了紫杉类治疗失败TNBC患者单药仅有化疗药物可用的局面，为中国晚期TNBC患者的治疗打开了新局面。

 

 

戈沙妥珠单抗由人源化Trop-2抗体hRS7、连接子CL2A和SN-38构建而成。它能够识别表达Trop-2的肿瘤细胞，结合后快速内化，并转运至溶酶体。在溶酶体的酸性环境下，连接子CL2A水解释放SN-38。如果癌细胞正处于细胞周期的S期，作为拓扑异构酶I抑制剂的SN-38就会诱发DNA单链断裂，最终导致细胞凋亡。这就是戈沙妥珠单抗直接杀死癌细胞的机制[14]。

 

除了直接杀伤癌细胞之外，戈沙妥珠单抗还具有独特的双重旁观者效应。一方面，在细胞溶酶体内释放的SN-38可以穿过细胞膜，进入靶细胞的临近细胞内，发挥旁观者效应；另一方面，由于肿瘤微环境也呈酸性，因此进入肿瘤的戈沙妥珠单抗在内化之前也会释放SN-38，发挥双重旁观者效应^[14]。

 

总之，戈沙妥珠单抗不仅在结构设计和作用机制上别具一格，在疗效和安全性方面更是优势显著。伴随着TNBC适应症的正式获批和HR+/HER2-BC适应症已经被FDA纳入优先审评^[15]，让我们对TNBC的治疗获益有了新的期待。并且作为首个Trop-2靶向ADC，不仅在BC领域有适应症，尿路上皮癌适应症也获得美国FDA加速审批^[16]，加之在泛瘤种后线治疗中的潜在疗效[17]，戈沙妥珠单抗将当之无愧地成为Trop-2靶向ADC赛道实体瘤领域的领跑者。

 

*本材料的目的是通过介绍有关医学和科学信息和进展，提高医学专业人士的医学知识。因此，本材料仅供医学专业人士使用。本材料并非药品广告。读者不应参考或依赖本材料的任何内容，做出购买或使用任何药品的任何决定。

 

*本文中涉及到部分尚未在中国获批的研究数据，吉利德科学不推荐任何未被批准的药品使用方法。

 

参考文献

 

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[2]Yin L，et al.Triple-negative breast cancer molecular subtyping and treatment progress.Breast Cancer Res.2020;22:61.

 

[3]Tray N，et al.Antibody-drug conjugates in triple negative breast cancer.Future Oncol.2018;14:2651-2661.

 

[4]Kim H，et al.Real-World Data from a Refractory Triple-Negative Breast Cancer Cohort Selected Using a Clinical Data Warehouse Approach.Cancers(Basel).2021;13:5835.

 

[5]NCCN.Guildline.Version 4.2022.Available at:https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf.Accessed:Jan.2023

 

[6]《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2022版》.Available at:http://www.csco.org.Accessed:Jan.2023

 

[7]ASCO.Guildline.Version:Dec.12.2022.Available at:https://old-prod.asco.org/practice-patients/guidelines/breast-cancer#/9781.Accessed:Jan.2023

 

[8]《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》.中国癌症杂志.2021;31(10):954-1040.

 

[9]Schettini F，et al.Multiple Bayesian network meta-analyses to establish therapeutic

 

algorithms for metastatic triple negative breast cancer.Cancer Treatment Reviews.111(2022)102468.

 

[10]Lumley T，et al.Networkmeta-analysis for indirect treatment comparisons[J].Stat Med，2002，21(16):2313-24.

 

[11]Bardia.A，et al.Sacituzumab govitecan，a Trop-2-directed antibody-drug conjugate，for patients with epithelial cancer:final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial.Ann Oncol.2021 Jun;32(6):746-756.Epub 2021 Mar 16.

 

[12]Bardia A，et al.Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2021 Apr 22;384(16):1529-1541

 

[13]Bardia A，Mayer IA，Vahdat LT，et al.Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer.N Engl J Med.2019;380(8):741-751.

 

[14]Goldenberg DM，Sharkey RM et al.Sacituzumab govitecan，a novel，third-generation，antibody-drug conjugate(ADC)for cancer therapy.Expert Opin Biol Ther.2020;20(8):871-885.

 

[15]U.S.FDA Accepts for Priority Review the Supplemental Biologics License Application for Gilead’s Trodelvy®for Pre-Treated HR+/HER2-Metastatic Breast Cancer.

 

https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2022/10/us-fda-accepts-for-priority-review-the-supplemental-biologics-license-application-for-gileads-trodelvy-for-pretreated-hrher2-metastatic-breast.Accessed:Jan.2023

 

[16]FDA grants accelerated approval to sacituzumab govitecan for advanced urothelial cancer.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-sacituzumab-govitecan-advanced-urothelial-cancer.Accessed:Jan.2023

 

[17]Bardia A，et al.Sacituzumab govitecan，a Trop-2-directed antibody-drug conjugate，for patients with epithelial cancer:final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial.Ann Oncol.2021 Jun;32(6):746-756.