前言：《2023年度癌症报告》（Cancer Statistics 2023）显示：肺癌依然是第一致死癌症。小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）是肺癌的一种特殊类型，属于恶性程度极高的神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%。SCLC在早期具有很高的转移潜力，因此70%以上的患者在诊断时即处于广泛期，虽然初始化疗对广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）有效率较高，但易迅速复发耐药，约50%的患者生存期不足10个月。免疫检查点抑制剂打破了ES-SCLC治疗的沉寂。经过诸多探索，免疫联合化疗已经是ES-SCLC的现行标准治疗方案，截至目前，在小细胞肺癌领域已获批4款免疫检查点抑制剂：阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、斯鲁利单抗、阿得贝利单抗，但一线免疫检查点抑制剂联合化疗治疗ES-SCLC患者的疗效和安全性仍未得到评估。近日，中南大学湘雅二医院吴芳教授团队在Lung Cancer杂志上发表了一项一线免疫检查点抑制剂+化疗治疗ES-SCLC的网状荟萃分析研究结果给出了答案。

 

 

肿瘤瞭望特专访文章第一作者中南大学湘雅二医院王舒星、李云舒、刘竹青对该文章做详细解读，并邀请到通讯作者中南大学湘雅二医院吴芳教授对该文章做点评。

 

 

王舒星

中南大学湘雅医学院19级临床医学八年制在读

 

李云舒

中南大学湘雅医学院19级临床医学八年制在读

 

 

刘竹青

中南大学湘雅医学院19级临床医学八年制在读

 

 

应用相关关键词检索截至2022年7月27日发表在PubMed、Embase和Web of Science上的文献。使用Cochrane偏倚风险工具用于评估个体试验中的偏倚风险，提取相关人群（≥或＜65岁、PS评分0或1、基线是否合并肝转移、男性/女性、总人群、基线LDH升高或＜ULN）的OS HR和PFS HR、达到CR/PR的患者数量、任意级别和≥3级AE患者数量。

 

该研究共纳入6项符合要求的Ⅲ期随机对照研究（RCT）——CAPSTONE-1、ASTRUM-005、CASPIAN、IMpower133、KEYNOTE-604，以及一项伊匹木单抗+化疗的研究，针对6项研究的3662例ES-SCLC患者，评估了ICI对他们带来的生存获益和安全性，并探讨最适合的治疗方法。

 

 

 

对于OS的分析结果显示：斯鲁利单抗+化疗相较于伊匹木单抗+化疗显示出更好的OS获益（HR=0.67）；相比于单纯化疗，阿得贝利单抗+化疗（HR=0.72）、阿替利珠单抗+化疗（HR=0.76）、度伐利尤单抗+化疗（HR=0.75）、帕博利珠单抗+化疗（HR=0.80）和斯鲁利单抗+化疗（HR=0.63）均更有可能带来OS获益，其中斯鲁利单抗+化疗（HR=0.63）OS获益最显著。

 

对于PFS的分析结果显示：斯鲁利单抗+化疗相比于阿得贝利单抗+化疗（HR=0.72）、阿替利珠单抗+化疗（HR=0.62）、度伐利尤单抗+化疗（HR=0.60）、伊匹木单抗+化疗（HR=0.56）和帕博利珠单抗+化疗（HR=0.64）带来更好的PFS获益；相比于单纯化疗，阿得贝利单抗+化疗（HR=0.67）、阿替利珠单抗+化疗（HR=0.77）、度伐利尤单抗+化疗（HR=0.80）、帕博利珠单抗+化疗（HR=0.75）和斯鲁利单抗+化疗（HR=0.48）均更有可能显著延长PFS。

 

图.OS（A）、PFS（B）的汇总网状荟萃分析

 

安全性分析显示：除度伐利尤单抗+Tremelimumab+化疗较单纯化疗（HR=1.51）和度伐利尤单抗+化疗（HR=1.54）更易引起≥3级AE外，其他免疫治疗联合化疗引起3级及以上不良事件的可能性相似。

 

图.≥3级AE（C）的汇总网状荟萃分析

 

 

1）在OS改善方面，斯鲁利单抗+化疗和阿得贝利单抗+化疗分别具有最高（累积概率66%）和第二高（16%）的概率；在延长PFS方面，斯鲁利单抗+化疗同样具有最高的（98%）概率；

 

（OS和PFS图中的8列从左至右依次是阿得贝利单抗+化疗、阿替利珠单抗+化疗、化疗、度伐利尤单抗+化疗、度伐利尤单抗+tremelimumab+化疗、伊匹木单抗+化疗、帕博利珠单抗+化疗、斯鲁利单抗+化疗）

 

2）在男性(61%)、女性(42%)、年龄<65岁(61%)、基线ECOG PS为0(78%)、基线ECOG PS为1(53%)的患者中，斯鲁利单抗+化疗的延长OS概率最高；在基线无肝转移的亚组(64%)、基线LDH升高的亚组(51%)和基线LDH在ULN内的亚组(80%)中，阿得贝利单抗+化疗在改善OS方面的可能性最高；阿替利珠单抗+化疗和帕博利珠单抗+化疗分别在年龄≥65岁的亚组(43%)和基线肝转移(40%)中表现出最高的改善OS的可能性。

 

3）在≥3级AE方面，度伐利尤单抗+化疗（26%）、阿得贝利单抗+化疗（22%）和阿替利珠单抗+化疗（20%）的发生概率相近。

 

图.贝叶斯排序图

 

 

吴芳

 

作为一种高度侵袭性肺癌，小细胞肺癌在发现时约70%为ES-SCLC。之前，化疗是ES-SCLC的标准一线治疗方法，但化疗的治疗效果并不理想。ES-SCLC患者的复发率和死亡率仍然很高，免疫疗法为ES-SCLC患者开辟了新的可能性。尤其是在2022年ASCO上公布的ASTRUM-005研究，斯鲁利单抗联合标准化疗方案较化疗方案（EC）在mOS（15.4m）、mPFS（5.7m）方面均有显著获益，在2022年12月份ESMO Asia更新的中位随访时间19.8个月的终期分析数据显示了更佳的获益：意向性（ITT）人群中斯鲁利单抗联合化疗组中位OS较对照组显著延长4.7个月，达15.8个月，降低死亡风险38%，亚裔人群中位OS延长4.8个月，达15.9个月；ITT人群斯鲁利单抗联合化疗组中位PFS较对照组显著延长1.5个月，达5.8个月，降低疾病进展风险53%，亚裔人群中位PFS延长1.8个月，达6.1个月，为目前在广泛期小细胞肺癌中取的最长OS及PFS获益的研究。

 

在我们的系统综述和NMAs中，评估了ES-SCLC使用ICIs的生存获益和安全性，并探讨了最适合患者的治疗方法。

 

我们的研究结果显示，相比于其他ICIs，斯鲁利单抗+化疗最有可能为ES-SCLC总人群带来更好的PFS和OS生存获益，阿得贝利单抗+化疗带来更好OS获益的可能性次之；

 

在大多数亚组患者中，斯鲁利单抗+化疗同样最有可能延长OS，包括男性、女性、＜65岁、PS评分0或1的患者；阿得贝利单抗+化疗最有可能改善基线无肝转移、基线LDH升高或＜ULN亚组患者的OS。

 

ASTRUM-005研究数据公布后及药物获批后，斯鲁利单抗已广泛应用于ES-SCLC的临床治疗，我们需要在真实世界进一步观察药物的疗效及安全性，验证ASTRUM-005的数据。期待斯鲁利单抗能为广泛期小细胞肺癌患者带来更多获益。