编者按：以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新型抗体偶联药物（ADC），取得了一系列突破进展，并深刻改变了不同分子亚型乳腺癌的治疗格局，使得ADC已成为乳腺癌新药研发的热点。在刚刚落幕的2023年ESMO和SABCS大会中，有多项乳腺癌领域ADC相关研究报道，尤其是HER2 ADC和Trop-2 ADC的研究证据最为丰富。本期《空中课堂》，中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授为我们详尽解读了最新研究进展。

 

 

随着药物创新发展，乳腺癌诊疗已经趋于精准化，涌现众多新型靶点药物或新型机制药物。其中，新一代ADC正在并将继续引领乳腺癌新药研发热潮。T-DXd是当前ADC的佼佼者，具有高药物抗体比（DAR≈8）、稳定优化连接、可裂解连接子、高活性载药和强效旁观者效应的创新突破机制。DESTINY-Breast（DB）系列研究取得许多开创性研究成果，DB-03研究树立新的HER2阳性晚期乳腺癌（HER2+mBC）二线治疗标准，DB-04研究带来了首个针对HER2低表达mBC取得阳性结果的抗HER2治疗方案，改变了国内外权威指南和临床实践。

 

 

T-DXd的横空出世，引发了实体瘤ADC新药研发的浪潮，涌现了更多新靶点的ADC，包括Nectin4、DLL3、Mesothelin、Trop-2等，其中HER2和Trop-2是当前报道研究数量最多的ADC。2023年ESMO大会和SABCS大会上，ADC相关研究也是琳琅满目。

 

 

HER2是乳腺癌驱动基因，在肿瘤细胞特异性过表达，是理想的ADC药物靶点；而HER2 ADC除了具有载药精准投递和强效抗肿瘤活性以外，靶向HER2的单克隆抗体可介导免疫效应以及阻断HER2信号通路。抗体和载药的多重机制有助于提升疗效，因此HER2是当前ADC研发最为热门的靶点。

 

T-DXd的独特机制优势使其在HER2低表达乳腺癌中表现出色。既往DB-04研究在2022 ASCO大会上已经报道了首次期中分析（中位随访18.4个月）结果^[1-2]，其主要终点为盲法独立中心审查（BICR）评估的HR+患者的PFS，结果显示T-DXd组的PFS显著延长（10.1 vs 5.4个月；HR 0.51，P＜0.001），HR+患者T-DXd组的OS显著延长6个多月（23.9 vs 17.5个月；HR 0.64，P=0.0028）。而HR-患者中，T-DXd组的PFS近三倍于化疗组（8.5 vs 2.9个月；HR 0.46），OS延长近10个月（18.2 vs 8.3个月；HR 0.48）。无论HR状态如何，T-DXd均可取得PFS和OS的双重获益。而2023年ESMO大会则更新报道了中位随访32个月由研究者评估的相关数据^[3]，结果显示，全人群、HR+及HR-人群的PFS和OS结果与此前BICR分析的结果一致，再次证实了无论HR状态，T-DXd相比化疗均能为HER2低表达mBC患者带来持续的有临床意义的生存改善。

 

 

而从DB-04更新的安全性数据来看，随着治疗暴露时间的延长，T-DXd并未增加毒副作用，T-DXd组的任何级别TEAEs暴露校正发生率不到医生选择化疗方案（TPC）组的一半（1.2 vs 2.6/患者年），其整体安全性特征与首次分析一致^[3]。

 

 

本次ESMO大会上，DB-04研究还公布了脑转移患者数据^[4]，在24例基线伴无症状脑转移的HER2低表达乳腺癌患者中，中位CNS-PFS和OS分别为9.7个月和16.7个月，颅内ORR达25.0%，显示了T-DXd在HER2低表达乳腺癌脑转移患者中也有显著疗效。此外，还有学者报道了DB-01、02、03研究关于HER2阳性乳腺癌脑转移患者的汇总分析^[5]：在经治/稳定性脑转移患者中，T-DXd和TPC的颅内ORR分别为45.2%和27.6%；更令人惊喜的是，在未经治/活动性脑转移患者中，T-DXd的颅内ORR也较对照组提高了将近4倍（45.5%vs 12.0%）。这些数据表明，无论是HER2+还是HER2低表达，无论是活动性还是稳定性脑转移，T-DXd均有良好的颅内和颅外疗效和安全性。

 

 

DB-08研究是一项多队列1期研究，旨在探讨不同的T-DXd联合方案用于HER2低表达mBC患者的可行性。2023年SABCS大会报道了T-DXd联合内分泌治疗的初步疗效和安全性数据[6]，入组患者既往接受过≤1线内分泌±靶向治疗但未接受过化疗。结果显示T-DXd＋阿那曲唑（ANA）治疗的ORR高达71.4%，中位PFS长达13.4个月，显示了良好的抗肿瘤活性和安全性。

 

 

除了T-DXd以外，今年ESMO和SABCS还报道了许多其他HER2 ADC的相关研究，大多数为1/2期研究的初步探索，总体上显示了积极的抗肿瘤活性（见下表）^[7-13]；其中有两项3期研究值得关注：TULIP研究探讨SYD985或TPC用于既往接受过≥2线晚期治疗的HER2+mBC患者的疗效和安全性，结果显示SYD985组有显著的PFS改善（7.0 vs 4.9个月，HR 0.64，P=0.002），但OS没有显著延长（21.0 vs 19.5个月，HR 0.87，P=0.236）^[8]；HER2CLIMB-02研究则探讨T-DM1±图卡替尼用于经曲妥珠单抗和紫衫类化疗药物治疗的HER2+mBC的疗效和安全性，结果显示，全人群中，联合方案的中位PFS（9.5 vs 7.4个月，HR 0.76，P=0.0163）有显著改善，脑转移患者的中位PFS也有较大幅度的延长（7.8 vs 5.7个月，HR 0.64）^[11]。

 

 

 

Trop-2是一种细胞表面糖蛋白，可广泛表达于不同亚型乳腺癌中，是近年来ADC新药研发的另一个热门靶点。戈沙妥珠单抗（SG）的TROPiCS-02、ASCENT等研究已率先取得突破，今年ESMO和SABCS报道的多个新型Trop-2 ADC也有望进一步改变临床实践。

 

Dato-DXd作为靶向Trop-2的新型ADC，其DAR经过优化设计从而使其稳定性、均一性更好。其3期TROPION-Breast01（TB-01）研究于今年ESMO首次公布主要结果，入组患者为接受过1-2线化疗的HR+/HER2-mBC，且为内分泌难治性。研究结果显示达到主要终点：Dato-DXd组患者中位PFS相较于TPC组有显著延长（6.9 vs 4.9个月，HR 0.63，P＜0.0001）^[14]。BEGONIA则是一项多队列1b/2期研究，旨在探索化疗、免疫治疗、ADC单药或不同组合治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的疗效和安全性。此次ESMO大会报道的队列7结果显示，Dato-DXd＋度伐利尤单抗用于mTNBC一线治疗的ORR高达79%，其中CR率达10%，中位PFS长达13.8个月^[15]。Dato-DXd的相关研究数据充分证实了其在HER2阴性mBC当中的治疗潜力。

 

 

SG在本次ESMO大会也有新的数据披露。TROPiCS-02研究是SG针对HR+/HER2-mBC患者的3期研究，2023年ESMO报道了该研究按照既往化疗线数分层的亚组分析结果，在既往化疗≤2线或≥3线的患者中，PFS、OS和ORR等均有较为一致的生存获益（见下图）^[16]。EVER-132-002则是TROPiCS-02的亚洲桥接试验，2023年ESMO Asia大会报道的结果显示，SG组和TPC组的中位PFS分别为4.3个月和4.2个月（0.67，P=0.0028），OS分别为21.0个月和15.3个月（HR 0.64）^[17]。此外，A.Rizzo等人报道的一项荟萃分析（主要纳入ASCENT和TROPiCS-02研究）显示，在3/4级和所有级别中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血和其他非血液学AE中，接受SG治疗的患者风险相比化疗更高^[18]，提示在SG治疗中需关注血液学毒性的管理。

 

 

除上述两种Trop-2 ADC外，SKB264是我国原研的Trop-2 ADC，由抗Trop-2抗体通过可裂解CL2A连接子与载药喜树碱T-030偶联而成，DAR值约为7.4。2023年ESMO报道的一项1/2期研究显示其在HR+/HER2-mBC中良好的抗肿瘤活性和安全性，ORR为36.8%，中位DoR为7.4个月，中位PFS为11.1个月^[19]。期待其在进一步III期研究中的数据披露。

 

 

 

随着T-DXd取得的一系列突破进展，新型ADC已成为乳腺癌新药研发的热点。2023年ESMO和SABCS大会报道的研究中，以HER2 ADC和Trop-2 ADC最令人瞩目，其中T-DXd在HER2+和HER2低表达mBC治疗中取得突破性生存获益的基础上，在稳定性或活动性脑转移患者中也展现出了积极的疗效和安全性；此外还有多种新型HER2 ADC单药或联合治疗的研究，均显示不错的治疗潜力和应用前景。在Trop-2 ADC方面，TB-01研究为Dato-DXd带来了首个3期研究证据，有望进一步改变HR+/HER2-mBC临床实践；此外，原研Trop-2 ADC的初步研究也展现了积极的抗肿瘤活性，其进一步的临床研究数据令人期待。

 

展望未来，乳腺癌ADC研发将呈现多靶点、多药物平台“百花齐放”的态势，除了上述靶向HER2和Trop-2的研究突破以外，今年ESMO大会上，我国学者报道靶向B7-H4的ADC也已经进入临床试验阶段，并取得令人鼓舞的初步结果^[20]。相信随着不同靶点新型ADC临床研究的深入探索，抗肿瘤治疗的新篇章也将全面展开。

 

参考文献：

 

1.Shanu Modi，et al.2022 ASCO.LBA3

 

2.Modi S，et al.N Engl J Med 2022;387(1):9-20.

 

3.Shanu Modi，et al.2023 ESMO.376O

 

4.J.Tsurutani et al.2023 ESMO.388P

 

5.Sara A.Hurvitz et al.2023 ESMO.377O

 

6.Komal Jhaveri.Et al.2023 SABCS RF02-03.

 

7.Zhang J，et al.2023 ESMO 385MO.

 

8.Aftimos PG，et al.2023 ESMO 386MO.

 

9.Qu F，et al.2023 ESMO 397P.

 

10.Song E，et al.2023 ESMO 685P.

 

11.Sara AH et al.2023 SABCS GS01-10.

 

12.Akihiko S，et al.2023 SABCS RF02-04.

 

13.Ma F，et al.2023 SABCS RF02-05.

 

14.Aditya Bardia，et al.2023 ESMO.LBA11

 

15.Schmid P，et al.2023 ESMO.379MO

 

16.Javier Cortés et al.2023 ESMO 389P.

 

17.Binghe Xu，et al.2023 ESMO ASIA.LBA4

 

18.Alessandro Rizzo et al.2023 ESMO 412P.

 

19.Yin Y，et al.2023 ESMO 380MO.

 

20.J.Wu，et al.2023 ESMO 381O