前列腺癌是威胁我国男性健康的常见恶性肿瘤之一，且我国前列腺癌患者的5年生存率与发达国家仍有较大差距。为进一步提高我国前列腺癌的规范化诊疗水平，中国人体健康科技促进会联合《肿瘤瞭望》推出肿瘤规范化诊疗——“前腺解泌”项目，以专家采访的形式分享前沿进展和实践经验，助力“健康中国”伟大蓝图的实现。本期栏目中，我们特邀四川大学华西医院杨璐教授结合最新的循证医学证据，前列腺癌生化复发（BCR）的定义以及近年来进展颇多的新型内分泌治疗（NHT）引入BCR阶段，有望为BCR患者提供更加个性化、人性化的治疗方案。
编者按：前列腺癌是威胁我国男性健康的常见恶性肿瘤之一，且我国前列腺癌患者的5年生存率与发达国家仍有较大差距。为进一步提高我国前列腺癌的规范化诊疗水平，中国人体健康科技促进会联合《肿瘤瞭望》推出肿瘤规范化诊疗——“前腺解泌”项目，以专家采访的形式分享前沿进展和实践经验，助力“健康中国”伟大蓝图的实现。本期栏目中，我们特邀四川大学华西医院杨璐教授结合最新的循证医学证据，前列腺癌生化复发（BCR）的定义以及近年来进展颇多的新型内分泌治疗（NHT）引入BCR阶段，有望为BCR患者提供更加个性化、人性化的治疗方案。
01
《肿瘤瞭望》：生化复发（BCR）是一种怎样的前列腺癌疾病阶段？目前临床针对BCR的常用治疗策略是什么？
杨璐教授：前列腺癌生化复发通常指根治性治疗后发生PSA升高异常，而没有传统影像学的转移证据。目前不同指南对BCR的定义有所差异。EAU指南定义为根治术后4-8周PSA在可测范围内，或者PSA降低至不可检测水平后再次升高到0.4 ng/ml；对于放疗患者BCR则是PSA升高超过最低值＞2 ng/ml。NCCN指南对根治术后BCR的定义有三个非常重要的内容：第一是PSA没有降至不可检测水平；第二是PSA降低至不可检测水平，但连续两次或以上升高至可测量水平；第三由于PSA代谢或残余良性组织，导致持续低水平的PSA检测出。NCCN放疗后的BCR定义则与EAU一致。
BCR是前列腺癌发生局部复发和远处转移的“前兆”，在此早期阶段，应及时通过局部和全身治疗降低复发或转移风险。临床中，经常使用PSA倍增时间（PSADT）作为BCR患者复发转移的风险预测因子，BCR后根据患者的进展风险可分为：低危为PSADT＞1年、ISUP＜4级；高危为PSADT＜1年、ISUP 4-5级。
前列腺癌根治术后发生BCR患者，应尽早提供挽救性放疗（SRT），不需要等到PSA达到异常阈值或者出现影像学病灶时才开始治疗。因此，SRT是当前指南的BCR患者首选治疗推荐。在此基础上，较早前的RTOG 9601、SPPORT等研究还探讨了SRT联合内分泌治疗（如第一代抗雄药物比卡鲁胺，或者ADT）。因此，SRT联合内分泌治疗也是指南推荐的首选方案。对于存在放疗禁忌（比如尿控无法恢复、严重结直肠炎等）或不愿接受放疗的患者，也可给予单独ADT治疗。但PSADT＞12个月的患者往往不推荐ADT治疗，监测PSA的变化也是可选择的治疗方案。
△CSCO-PC指南前列腺癌RP术后复发的治疗推荐
近年来，STREAM、EMBARK等研究相继探讨了在SRT或者ADT基础上，联合新型内分泌治疗的可行性，也取得了重要突破进展。SRT＋恩扎卢胺、ADT＋恩扎卢胺或单药恩扎卢胺也可作为BCR患者的治疗选择。
02
《肿瘤瞭望》：挽救性外放疗（SRT）是BCR的常用治疗手段，2期STREAM研究探讨了恩扎卢胺＋ADT＋SRT的疗效和安全性。能否分享一下该研究结果和临床意义？
杨璐教授：STREAM是一项多中心、前瞻性、单臂、2期研究，入组了38例在前列腺癌根治术后4年内出现生化复发（PSA＞2 ng/ml但＜4 ng/ml）的患者，在SRT基础上联合恩扎卢胺和ADT。
△STREAM研究设计
研究结果显示，该队列患者的2年PFS率为65%，与历史对照的51%相比有显著提升；3年PFS率也达到了53.8%。亚组分析中，N0和N1患者的2年PFS率分别为76%和25%；在安全性方面，前3个月（49%）和1年内（21%）的尿路刺激症状发生率较高，2年后趋于稳定（13%），肠道症状、性功能、激素症状等也是大致如此。
△STREAM研究的PFS结果
△STREAM研究的生活质量EPIC（扩大前列腺癌综合指数）评分
尽管STREAM是一个小样本的2期试验，入组的是“相对低危”的患者（根治术后4年内发生BCR），但可以观察到在SRT＋ADT基础上联合恩扎卢胺，能够显著提升PFS率，有效延缓疾病复发或进展；安全性方面仍然主要来自放疗相关毒副作用，包括尿路刺激、胃肠道症状、性功能等，尽管2年后趋于稳定，但放疗相关毒副作用仍是难以忽视的，因为BCR患者尚处于非转移状态，对生活质量要求较高。STREAM研究给我们埋下一个伏笔，单独使用恩扎卢胺＋ADT或恩扎卢胺是否也可作为BCR患者的治疗策略？
03
《肿瘤瞭望》：近期发表于NEJM的3期EMBARK研究，进一步探讨了恩扎卢胺＋ADT、恩扎卢胺、ADT治疗的疗效和安全性？能否分享一下该研究结果和临床意义？
杨璐教授：如前所述，STREAM研究已经初步表明在生化复发阶段引入新型内分泌治疗恩扎卢胺是可行，甚至单独使用基于NHT的内分泌治疗在前列腺癌早期或局晚期阶段也有较好的应用价值。EMBARK研究是一项全球多中心3期研究，入组患者为根治术后PSA≥1ng/mL或首次EBRT放疗后PSA最低值＞2ng/mL，PSA倍增时间（PSADT）≤9个月的患者，随机（1:1:1）分为3个治疗组：恩扎卢胺＋ADT组，ADT组，恩扎卢胺组。主要终点是盲法独立中心评估（BICR）恩扎卢胺＋ADT对比ADT的无转移生存期（MFS）。
△EMBARK研究设计
此前2023年AUA大会及NEJM报道该研究达到了主要终点：恩扎卢胺＋ADT组相较于ADT组的5年MFS率提高了15.9%（87.3%vs.71.4%），转移疾病风险显著降低58%（HR 0.42，P＜0.0001）。在关于单药组的次要终点方面，也显示恩扎卢胺单药组相较于ADT组的转移疾病风险降低37%（MFS：NR vs.NR；HR 0.63，P=0.049）。
△EMBARK研究：恩扎卢胺＋ADT组vs.ADT组的MFS
△EMBARK研究：恩扎卢胺单药组vs.ADT组的MFS
在安全性方面，恩扎卢胺的不良事件与既往报道相似，常见的不良事件是乏力、肌肉骨骼时间、高血压、跌倒、骨折等，整体上恩扎卢胺联合组与单药组、ADT组的这些事件发生率相差不大，例如三组患者≥3级的乏力发生率分别为4.0%、1.7%和4.8%，肌肉骨骼不良事件分别为3.7%、1.1%和1.7%，高血压分别为7.6%、5.9%和5.6%。
△EMBARK研究的不良事件汇总
EMBARK研究是首个证实单独NHT联合ADT治疗BCR患者获得成功的3期试验，基于此，2023年11月美国FDA已经批准恩扎卢胺用于治疗生化复发高危患者的相关适应症。该研究入组的患者“相对更高危”（PSADT＜9个月），恩扎卢胺＋ADT或者单独恩扎卢胺均可相较于ADT显著降低MFS事件风险；另一方面，我们可以看到该研究的不良事件（AE）以内分泌治疗相关AE为主，大多数为1-2级AE，≥3级的AE发生率较低（除高血压7.6%以外，其他≥3级AE发生率均在5%以内），这些不良事件相较于放疗而言，临床接受度更高、耐受性更好。
04
《肿瘤瞭望》：2024年ASCO-GU还报道了EMBARK研究的间歇性治疗探索和PRO结果。从联合放疗，到单纯内分泌治疗，再到单独恩扎卢胺，您认为应该如何“以患者为中心”，探讨BCR的个体化挽救治疗策略？
杨璐教授：BCR患者仍处于非转移性疾病阶段，对生活质量的要求较高。我们除了要为患者提供有效的治疗方案来降低复发转移风险，也需要考虑到患者的个性化需求来选择治疗方案。包括选择单药治疗、间歇性治疗等措施来减少药物负担及其不良反应。目前临床上关于生化复发患者的NHT治疗尚无标准，包括具体的治疗方案、何时启动、何时停止等。这项研究不仅探讨了恩扎卢胺联合治疗、单药治疗的疗效和安全性，还探讨了间歇性内分泌治疗的可行性，即治疗36周后未检测到PSA（＜0.2 ng/mL），可暂停恩扎卢胺治疗。EMBARK研究的间歇性治疗探索显示：
首先，暂停恩扎卢胺单药治疗的患者，对比暂停ADT治疗的患者，5年MFS没有显著差异（80.0%vs.77.9%，HR 0.84，P=0.3659）；而不符合暂停治疗标准的患者，持续恩扎卢胺单药对比ADT可显著降低MFS风险66%（HR 0.340，P=0.0378）。
其次，暂停恩扎卢胺＋ADT治疗的患者，对比暂停ADT治疗的患者，5年MFS仍可显著提高，转移风险显著降低53%（89.0%vs.77.9%，HR 0.47，P=0.0003）。
△EMBARK研究恩扎卢胺单药组和ADT组暂停治疗患者的MFS
△EMBARK研究恩扎卢胺单药组和ADT组未暂停治疗患者的MFS
△EMBARK研究恩扎卢胺联合组和ADT组暂停治疗患者的MFS
如前所述，放疗毒副作用较大，而EMBARK研究采取了恩扎卢胺±ADT的内分泌治疗方案，在安全性方面表现优异，加之降低转移或复发风险方面的贡献，对生活质量的维持或改善也有优势，本次ASCO-GU大会报道的患者报告结局（PRO）分析显示，恩扎卢胺单药对比单独ADT在兴趣、行动、满意度和维持勃起方面改善性活动；而恩扎卢胺联合方案对比单独ADT，没有增加性活动负担。
综上所述，STREAM、EMBARK等研究不仅为BCR患者增加了新的治疗选择，同时也为临床的个体化诊疗带来了许多启发：
首先，尽管放疗仍是当前BCR的标准挽救治疗策略，但其毒副作用不能忽视，对于性生活、尿控等要求高的患者，选择内分泌治疗是可行的；对于接受放疗的患者，2期STREAM研究提示SRT联合NHT恩扎卢胺可提高PFS率，且不增加毒副作用，SRT联合NHT可能是更好的选择，未来需要进一步扩大样本研究验证。
再者，3期EMBARK研究证实了恩扎卢胺＋ADT或者单独恩扎卢胺治疗的MFS获益；而且单药恩扎卢胺的间歇治疗不增加转移风险，持续治疗则可进一步降低转移风险，而恩扎卢胺＋ADT的间歇治疗可持续降低转移风险，这提示临床对于转移风险高的患者，宜采取恩扎卢胺持续治疗或者恩扎卢胺＋ADT联合治疗的策略。
此外，单药恩扎卢胺以及间歇治疗治疗策略，在性功能等生活质量方面的优势也非常明显，对于一些相对年轻、低危的患者，单药恩扎卢胺及间歇性治疗策略是可行的。
参考文献
1.中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO前列腺癌诊疗指南（2023版）.人民卫生出版社
2.Bitting RL，Healy P，George DJ，et al.Phase II Trial of Enzalutamide and Androgen Deprivation Therapy with Salvage Radiation in Men with High-risk Prostate-specific Antigen Recurrent Prostate Cancer:The STREAM Trial.Eur Urol Oncol.2021 Dec;4(6):948-954.
3.Freedland SJ，de Almeida Luz M，De Giorgi U，et al.Improved outcomes with enzalutamide in biochemically recurrent prostate cancer.N Engl J Med 2023;389:1453-65.
4.Neal D.Shore，et al.Outcomes of men with high-risk biochemically recurrent prostate cancer who suspended enzalutamide monotherapy treatment in the phase 3 EMBARK study.J Clin Oncol 42，2024(suppl 4;abstr 15)
5.Stephen J.Freedland，et al.Enzalutamide combination treatment(tx)suspension in men with high-risk biochemically recurrent(BCR)prostate cancer:Outcomes from EMBARK.J Clin Oncol 42，2024(suppl 4;abstr 156)
6.Stephen J.Freedland，et al.EMBARK post hoc analysis of sexual activity(SA)patient-reported outcome(PRO)measures.J Clin Oncol 42，2024(suppl 4;abstr 313)
杨璐教授
四川大学华西医院泌尿外科副主任、副教授、博士生导师
中华医学会泌尿外科学分会CUA基层学组委员兼秘书长
中华医学会泌尿外科学分会CUA基础学组委员
中国中西医结合学会泌尿外科分会青年委员
中国医促会泌尿健康促进分会青年委员
中国中西医结合学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
四川省卫健委学术技术带头人后备人选
四川省医学会泌尿外科专委会青委会副主任委员
四川省医疗卫生与健康促进会泌尿外科专委会副主任委员
四川省卫健委泌尿外科医疗质控中心专家兼秘书
《Frontiers in Oncology》Genitourinary Oncology副主编
特别鸣谢：北京安斯泰来医药有限公司
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