编者按：2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于当地时间5月31日~6月4日在美国芝加哥召开，公布了多项泌尿肿瘤研究最新进展。其中北京大学肿瘤医院郭军教授带领全国多中心研究团队的一项关于贝组替凡联合仑伐替尼治疗既往治疗失败的晚期肾细胞癌的I期临床研究入选（摘要号4537），《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授现场分享相关内容。

 

 

贝组替凡是一款“first-in-class”HIF-2α抑制剂，单独或联合VEGFR-TKI使用，在晚期ccRCC的一线和后线治疗中显示出持久的抗肿瘤活性。LITESPARK-010（NCT05030506）是一项I期、2队列、开放标签研究，使用贝组替凡联合仑伐替尼（联合或不联合帕博利珠单抗）治疗中国晚期ccRCC患者，这项研究分析了队列1的初步结果。

 

 

经组织学证实的中国成人ccRCC患者，既往经过1-3种治疗方案，接受贝组替凡120 mg PO QD连续3周，然后接受贝组替凡120 mg联合仑伐替尼20 mg PO QD，至出现不可耐受毒性、疾病进展或退出研究。研究包括联合治疗开始后21天的剂量限制性毒性（DLT）阶段。双重主要终点是安全性和药代动力学（PK）。次要终点包括研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。

 

 

截至2023年8月29日，队列1共24名患者入组，其中23名接受了联合治疗；1名患者在单药治疗期间因接受非研究抗癌治疗而停药。中位年龄为61岁，17名患者（71%）为男性，14名（58%）患者IMDC风险分层为中等/差。14名患者（58%）既往接受了1线治疗，10名（42%）既往接受了≥2线治疗。5名患者（21%）既往接受了PD-（L）1抑制剂治疗。

 

至数据截止日期，11名患者（46%）仍在接受治疗。中位随访时间为14.4个月。在DLT阶段评估了10名患者，其中1名经历了DLT（2级治疗相关的短暂性缺血发作）。所有24名患者（100%）经历了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是贫血（100%）和蛋白尿（88%）。17名患者（71%）出现了3/4级TRAE，最常见的是贫血（29%）和高血压（29%）。1名患者（4%）经历了3级低氧血症。没有患者因TRAE死亡（5级）。贝组替凡单药治疗的中位Tmax为1.8小时（范围，0.6-8.0），AUC0-24几何均值为22，400 h·ng/mL（90%CI，19，600-25，500），Cmax几何均值为1640 ng/mL（90%CI，1490-1820）。贝组替凡单药治疗14天后达到稳态浓度；AUC0-24积累比率为1.7（90%CI，1.5-1.9）。贝组替凡联合仑伐替尼的PK与贝组替凡单药相似。在所有24名患者中，确认ORR为50%（95%CI，29%-71%；均为PRs）。中位DOR未达到（NR；范围，3.5-20.4+个月）；根据Kaplan-Meir估计，50%的应答者持续缓解时间≥12个月。中位PFS为13.7个月（95%CI，8-NR），中位OS未达到（95%CI，NR-NR）。12个月的PFS和OS率分别为57%和75%。

 

 

初步数据显示，贝组替凡联合仑伐替尼对于既往接受过治疗的中国ccRCC患者而言，抗肿瘤活性良好。贝组替凡120 mg联合仑伐替尼20 mg的安全性与各自药物的安全性概况一致。

 

 

这项研究是一项关于贝组替凡联合仑伐替尼治疗既往治疗失败的晚期肾细胞癌的I期临床研究，主旨在于初步评估贝组替凡联合仑伐替尼在多线治疗失败的晚期肾细胞癌患者中的安全性和初步疗效，并收集相应的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）数据。

 

根据入组方案，患者首先接受为期3周的贝组替凡治疗，随后转为贝组替凡联合仑伐替尼的治疗。在最终入组的24例患者中，观察到50%的客观有效率，中位无进展生存期（PFS）达到13.7个月，与国外类似研究中贝组替凡联合卡博替尼的数据相当。这一结果表明，对于多线治疗失败的患者，这种联合治疗方案具有较好的初步疗效。

 

目前，针对多线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或免疫联合靶向治疗失败后的治疗研究仍处于空白状态。尽管贝组替凡在美国已被批准用于靶向联合免疫治疗失败的患者，但其单药治疗的客观有效率仅为20%~30%，中位PFS仅为5.6个月，这与我们的需求仍有较大差距。因此，探索这部分患者的联合治疗途径具有重要意义。无论是国外的研究还是本次报告的LITESPARK010研究，都为靶向联合免疫治疗失败的患者提供了良好的治疗方案。

 

通过这项临床研究我们发现，该治疗方案具有较高的安全性，总体上安全可控。然而，3级和4级的不良反应发生率高达71%，主要原因是高血压、蛋白尿和贫血的发生。高血压和蛋白尿是TKI常见的不良反应。尽管贫血发生率达到29%，但在临床实验过程中，这些并发症基本属于可控、可管理的范畴，因此相对而言耐受性还能接受。仑伐替尼的剂量采用与欧美人群相同的20 mg每日一次（qd），既往已经发现东亚人群接受同等剂量仑伐替尼的耐受性欠佳，从安全性角度来看，适当下调剂量可能会更有利于患者。这需要开展专门进行剂量爬坡的I期临床研究，从而探索更合适的剂量水平。

 

随着贝组替凡在国内获得相应适应症的批准，越来越多的患者可能会采用联合疗法。此外在临床应用过程中，必须重视安全性管理，包括定期进行血红蛋白监测、血压测量以及尿蛋白检测，并妥善处理任何不良反应，以确保疗效最大化。此次I期临床试验的主要贡献在于为中国患者提供了一种联合用药方案，为那些在免疫靶向治疗失败后的患者群体开辟了新的治疗途径。