编者按：2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已经完美落幕。在早期乳腺癌领域，新一代TROP-2抗体偶联药物（ADC）Dato-DXd的主角光环相当亮眼，I-SPY 2.2研究两项成果均以重磅研究摘要（Late breaking abstract，LBA）的形式进入口头报告专场。那么，这次2.2版的I-SPY研究有哪些独特的创新亮点？Dato-DXd单药或联合免疫治疗的新辅助治疗表现如何？《肿瘤瞭望》特邀北京大学人民医院王殊教授解读I-SPY 2.2研究如下。

 

 

自适应平台I-SPY研究在乳腺癌领域盛名已久，其全称是“Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response With Imaging and Molecular Analysis”，旨在通过影像学和分子分析预测治疗反应，筛选出最佳的新辅助治疗方案。自2010年以来，该研究已评估了23种药物，其中10种药物达到“毕业标准”，即预计3期试验成功率在85%以上。

 

“初版”I-SPY研究的入组患者，术前接受不同的新型药物联合紫杉醇序贯AC（阿霉素＋环磷酰胺）。这是一种强化治疗模式，目的是尽可能使患者获得完全病理缓解（pCR）。

 

△I-SPY研究设计

 

I-SPY 2.2研究也是为了让患者最大化达到pCR，但同时把“化疗加减法（升降阶梯）”的理念融入其中。该研究分为3个阶段：

 

A阶段接受不含化疗的新型药物（减法），如果达到“预测残存肿瘤负荷（Predicted Residual CancerBurden，preRCB）”，则提前进行手术，达不到preRCB则进入B阶段；

 

B阶段会根据疗效预测亚型（RPS），在原有新型药物基础上联合紫衫（第一次加法），同样达到preRCB则可手术，否则进入C阶段；

 

C阶段则进行第二次加法，联合AC进行挽救性化疗

 

△I-SPY 2.2研究设计

 

 

Dato-DXd是靶向于TROP-2的新一代ADC，药物抗体比（DAR）更加均质、优化，载药活性强以及“旁观者效应”等药物特征，使其具有显著的增效减毒优势。1期TROPION-PanTumor01研究显示Dato-DXd在HR+/HER2-和TNBC中具有良好的抗肿瘤活性。去年ESMO大会报道的3期TROPION-Breast01研究证实，对于经治HR+/HER2-晚期乳腺癌，Dato-DXd可相较于医生选择的化疗（ICC）显著改善无进展生存期（PFS：6.9 vs 4.9个月，HR 0.63，P=0.0001）。

 

另一方面，Dato-DXd的载药是拓扑异构酶I抑制剂，而临床前研究显示，此类药物可增强抗肿瘤免疫反应以及提高抗PD-L1免疫治疗的效果。因此，Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂可能具有良好的协同作用。这在去年ESMO大会报道的另一项1b/2期BEGONIA研究中得到证实，Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Durva）用于晚期TNBC一线治疗可获得高达79%的客观缓解率（ORR）和13.8个月的中位PFS。

 

△BEGONIA研究和TROPION-Breast01研究结果

 

因此，这次ASCO大会报道的I-SPY 2.2研究，把目光聚焦在Dato-DXd之上。A阶段分别探讨了Dato-DXd单药或者联合Durva新辅助治疗的疗效和安全性，其中Dato-DXd单药队列的103例患者中有33例（32%）提前手术；Dato-DXd＋Durva队列的106例患者中有35例（33%）提前手术。

 

△I-SPY 2.2研究Dato-DXd队列研究流程

 

△I-SPY 2.2研究Dato-DXd＋Durva队列研究流程

 

 

那么，I-SPY 2.2研究入组的是HR+/HER2-或者TNBC患者吗？达到怎样的疗效标准才允许患者提前手术？答案就在这项研究设计的两个重要概念RPS和preRCB之中。

 

如前所述，RPS即疗效预测亚型（Response-Predictive Subtype）。研究人员基于此前I-SPY研究990例患者的分子标志物分析，总结了6种RPS亚型：S1（HR+/HER2-/Immune-/DRD-）、S2（HR-/HER2-/Immune-/DRD-）、S3（HER2-/Immune+）、S4（HER2-/Immune-/DRD+）、S5（HER2+/基底样）、S6（HER2+/管腔样）。这些PRS分型与传统的HR和HER2分型有一定的交叉重复（见下图）。

 

△I-SPY 2.2研究的RPS分型

 

Dato-DXd±Durva两个队列的患者在治疗前通过活检确定RPS亚型，其中S1、S2、S3、S4这4种亚型的患者可以入组，属于传统亚型HR+/HER2-和TNBC患者。两个队列患者具体RPS亚型分布如下图所示。整体上有32%～38%的HR+/HER2-患者和49%～58%的TNBC患者存在免疫标志物阳性（Immune+）。

 

△两个队列患者RPS分型的分布情况

 

I-SPY 2.2新辅助治疗可否手术的“考核标准”，则是基于基线、第3周、第12周的核磁共振（MRI）检查和第12周的穿刺活检来确定是否达到preRCB，即预测残存肿瘤负荷（Predicted Residual Cancer Burden）。如果MRI的功能肿瘤体积（FTV）缩小程度达到阈值，且穿刺活检没有浸润性肿瘤，则为达到preRCB。既往的I-SPY 2研究显示，达到preRCB的患者中，术后残留疾病负荷（RCB）0/1级的比例可达96%，而未达到preRCB的患者这一比例仅为48%。由此可见，达到preRCB的患者有较高的可能性获得pCR；因此，I-SPY 2.2研究对这部分preRCB患者允许接受手术治疗。

 

△I-SPY 2.2研究的术前preRCB评估

 

△I-SPY 2研究不同亚型和preRCB状态患者的术后RCB分级

 

 

I-SPY 2.2对评价新型药物是否成功的标准仍与既往相似，即根据此类新型方案的疗效预测，如果进一步开展3期试验能否有85%以上的成功可能性。这次两个队列A阶段的成绩公布，哪种治疗方案在哪种分子亚型乳腺癌的新辅助治疗评估中能够“顺利毕业”呢？

 

在Dato-DXd＋Durva的新辅助治疗中，免疫标志物阳性（Immune+）患者的pCR率达到了43%（20/40），模型pCR率（Modeled Rate）则高达65%，均超过阈值（40%）。此外，TNBC患者的pCR率和模型pCR率也分别达到了33%和44%。

 

△I-SPY 2.2研究Dato-DXd＋Durva队列的pCR结果

 

Dato-DXd单药新辅助治疗的pCR率整体上没有达到预设的阈值（40%），其中HER2-/Immune+和HER2-/Immune-/DRD+患者的pCR率分别为31%和29%，而传统分型TNBC患者的pCR率则为35%。

 

△I-SPY 2.2研究Dato-DXd队列的pCR结果

 

在安全性方面，两个队列报道的不良事件（AE）类型与既往相同。我们主要关注联合免疫治疗是否显著增加毒副作用？从Dato-DXd＋Durva队列来看，联合治疗最常见的不良事件是恶心、口腔炎、疲劳、皮疹、便秘、脱发等，但大多数为1/2级AE；Dato-DXd和Durva相关AE的停药率仅分别2%和5%。

 

△I-SPY 2.2研究Dato-DXd＋Durva队列常见AE

 

此外，有4例患者发生3级免疫相关皮疹（4例），3级1型糖尿病、自身免疫性肝炎、急性肾损伤各1例，4级结肠炎1例。

 

△I-SPY 2.2研究Dato-DXd＋Durva队列免疫相关AE

 

 

在I-SPY研究基础上，进阶版的I-SPY 2.2研究在试验设计方面增加了不少新的亮点，包括引入了分阶段的新辅助治疗“升降阶梯”策略，以及使用RPS和preRCB等新型分子亚型、影像学的分类和预测手段，将为乳腺癌的新辅助治疗实践提供更多可以借鉴的实施模式。

 

在药物治疗方面，Dato-DXd作为新一代ADC，已经在晚期HR+/HER2-和三阴性乳腺癌领域积累了一定的循证医学证据，具有积极的疗效和安全性。这次I-SPY 2.2研究结果给予我们以下一些提示。首先，在Dato-DXd单药或联合免疫治疗的新辅治疗中，整体上免疫标志物阳性（Immune+）的RPS分型患者pCR率更高，这种新型的分子分型方法与传统分子分型有所差异也有所交叉，并且能够一定程度上筛选出对Dato-DXd单药或联合免疫治疗效果更好的患者，将为Dato-DXd新辅助治疗提供更加精准的生物标志物指导。再者，Dato-DXd＋Durva在Immune+患者中的模型pCR高达65%，这样一种无化疗的新辅助治疗方案的疗效数据十分令人鼓舞，相较于既往的新辅助化疗有较大幅度的提升，但该方案的临床应用仍限于达到preRCB以及具有Immune+标志物的人群。此外，这项研究主要根据preRCB来预测患者达到pCR的可能性高而提前接受手术，尽管既往数据显示preRCB与RCB 0/1有较高的一致性，但这种基于MRI和穿刺活检的评价方法，在当前的临床实践中对影像学和病理学提出了新的要求。

 

Dato-DXd＋Durva已经达到“毕业门槛”，很有希望能够进一步开展3期临床试验，有望为Immune+的乳腺癌患者带来新辅助治疗获益；此外，I-SPY 2.2的后续治疗阶段仍在研究开展中，期待能够带来更多Dato-DXd新辅助治疗的参考信息。

 

 

参考文献

 

[1]Jane Lowe Meisel，et al.Rates of pathologic complete response(pCR)after neoadjuvant datopotamab deruxtecan(Dato):Results from the I-SPY2.2 trial.J Clin Oncol 42，2024(suppl 17;abstr LBA509)

 

[2]Rebecca Arielle Shatsky，et al.Rates of pathologic complete response(pCR)after datopotamab deruxtecan(Dato)plus durvalumab(Durva)in the neoadjuvant setting:Results from the I-SPY2.2 trial.J Clin Oncol 42，2024(suppl 17;abstr LBA501)

 

[3]Aditya Bardia，et al.Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)in Advanced Triple-Negative Breast Cancer(TNBC):Updated Results From the Phase 1 TROPION-PanTumor01 Study.Cancer Res(2023)83(5_Supplement):P6-10-03.

 

[4]Peter Schmid，et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)+durvalumab(D)as first-line(1L)treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer(a/mTNBC):Updated results from BEGONIA，a phase Ib/II study.Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S334-S390.10.1016/S0923-7534(23)01260-7

 

[5]Aditya Bardia，et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs chemotherapy in previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2–)breast cancer(BC):Primary results from the randomised phase III TROPION-Breast01 trial.Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S1254-S1335.10.1016/S0923-7534(23)04149-2

 

[6]Angela DeMichele，et al.Reduction of anthracycline use with a combined imaging and pathology prediction model in the neoadjuvant I-SPY2 trial.Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S325-S333.10.1016/S0923-7534(23)01259-0