编者按：I-SPY2系列研究为开发新型药物并优化整体治疗方案，筛选早期高风险Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者新辅助治疗获益人群提供了重要的依据。本届ASCO大会上，I-SPY2.2研究结果公布，肿瘤瞭望特邀哈尔滨医科大学附属第二医院郭宝良教授对相关研究结果进行解读和点评。

 

 

I-SPY 2试验（Investigation of Serial studies to Predict Your Therapeutic Response with Imaging and Molecular AnaLysis 2，I-SPY 2 TRIAL）是在新辅助治疗背景下，旨在探讨临床高危Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者对新药以及新药相关联合治疗方案反应性并探索药物反应性预测指标。I-SPY 2试验采用贝叶斯适应性随机化方法，确保患者可以被分配到最大化治疗效果的亚组，同时减小对统计检验效能的损害。另外，I-SPY2试验以病理完全缓解（PCR）作为主要终点，大大减少试验耗时。在I-SPY2中，当一种药物或一个治疗的贝叶斯预测成功率（Bayesian predictive probability）在验证性的300名患者的Ⅲ期临床实验中达到预设的阈值时（通常为85%），该治疗方案或药物便可从试验中“毕业”^[1]。目前DURVALUMAB+OLAPARIB、PEMBROLIZUMAB x 4、TDM1+PERTUZUMAB、MK2206、VELIPARIB+CARBOPLATIN、NERATINIB等药物已达标完成（图1）。

 

图1

来源（https://www.ispytrials.org/i-spy-platform/i-spy2）

 

随着pCR及RCB指标与预后关系的认知加深，在新辅助治疗平台应用新型药物及免除传统化疗药物进行尝试。I-SPY2.2研究通过结合免疫指标表达情况、DNA修复水平以及HER2/Luminal分子亚型建立药物反应预测亚型（biological treatment response-predicting subtypes，RPS），其亚型共六类（S1：HR+HER2-immune-DRD-；S2：HR-HER2-immune-DRD-；S3：HER2-immune+；S4：HER2-immune-DRD+；S5：HER2+/非Luminal；S6：HER2+/Luminal）^[2]。

 

在这一系列试验中，治疗方案可以被分为A、B、C三区；患者将首先随机接受非标准化疗方案（A区，Block A）；如果在早期患者影像学评估（MRI）出现低反应或无反应，患者将被随机分配到B区，B区包括先前在I-SPY 2或标准治疗（SOC）中测试过的亚型特异性方案。若依旧在早期评估中反应性较差，B组患者将接受AC（阿霉素/环磷酰胺）治疗。在每个疗程结束时都会对患者进行评估，预测为完全反应的患者有机会直接接受手术治疗（图2）。

 

图2

来源：（https://globalforum.diaglobal.org/issue/july-2021/i-spy-2-2-evolving-the-i-spy-2-trial-to-adapt-therapies-for-each-patient-and-optimize-outcome/）

 

 

Trop-2由人类基因TACSTD2编码，具有转导钙信号以及细胞膜表面受体的功能。与正常组织相比，Trop-2在乳腺癌中表达增高，促进癌细胞增殖、迁移、侵袭等恶性表型。Dato-DXd为Trop-2抗体搭载拓扑异构酶I抑制剂DXd的ADC药物^[3]；与同样靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗的载体相比，DXd抗肿瘤活性更高且疗效与毒性平衡更好^[4]。

 

 

本次ASCO大会I-SPY2.2结果首次公布，关于Dato-DXd单药新辅助阶段的疗效和毒副作用结果。摘要如下：

 

 

1）入组患者：RPS S1、S2、S3和S4。

 

2）治疗方案：通过MRI在治疗期间对患者进行疗效检测；在A区或B区治疗结束时，通过MRI和活检预测为应答者的患者可以选择提前进行手术，否则将进入下一个治疗区。B区的治疗方案由RPS特定的紫杉类药物为基础的方案组成，选项包括S1：紫杉醇；S2和S3：紫杉醇+卡铂+培美曲塞；S4：紫杉醇+卡铂与紫杉醇+卡铂+培美曲塞。在B组后未进行手术的患者进入C组（若患者为HR-/HER2-，则使用AC或AC+培美曲塞）。

 

3）主要终点是病理完全缓解（pCR）。

 

 

2022年8月至2023年8月期间，共有103名患者被随机分配到Dato组。所有患者均已经过A区的治疗；共有33名患者在仅接受Dato-DXd后进行了手术。

 

Dato-DXd作为单一疗法的疗效结果汇总于图3中。

 

图3

 

3.试验结论：

 

Dato-DXd单药治疗具有活性，特别是在HR-/HER2-患者中，但该药物在I-SPY 2.2中未达到预定的毕业阈值。

 

 

I-SPY2系列研究是新辅助治疗代表性适应性研究，通过临床分期、分子标志物、基因检测、免疫表型等特征进行分类精准应对，开发新型药物并优化整体治疗方案，筛选早期高风险Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌患者新辅助治疗获益人群，避免传统化疗为Ⅲ期临床研究提供重要的依据。目前试验23种新型药物中10种进入Ⅲ期临床研究，体现出良好的适应性新辅助平台价值。

 

本次报告，证实Dato-DXd在32%的患者4周期有足够强的反应，可以豁免传统化疗直接进行手术。遗憾是研究整体未达到预设界值是阴性结果，但在TNBC和免疫阳性亚组呈现较高的pCR率，提示该药物对这类特定的亚群更有前景。

 

Dato-DXd是以Trop-2为靶点的新型抗体-药物偶联物，在晚期乳腺癌多线治疗后的TNBC和HR+乳腺癌展现出改善生存的结果。Ⅲ期研究TROPION-Breast01中，在无法手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌人群，与传统医生选择化疗方案相比，Dato-DXd有显著统计学差别的PFS改善。本次在新辅助研究单药未能达到理想结果，可能与入组人群分期不同和目标人群是否精准相关。该研究整体以RPS进行分层，还需要筛选出有效的分子标记物进一步精准预测Dato-DXd的疗效和适应人群，从Trop-2靶点而言，TNBC表达率更高，可能是优选人群。正在进行的TROPION-Breast03研究是针对TNBC另一种应用策略，对TNBC新辅助治疗后有残留病灶患者对比Dato-DXd与医生选择治疗进行术后辅助强化治疗，结果值得期待。同时，不同的ADC药物是否能在早期新辅和辅强治疗取得同样的疗效也有待证实，不同靶点的ADC和搭载药物效能差异需要进一步证实。药物组合方面基础研究提示Dato-DXd联合免疫治疗能够增强T细胞识别肿瘤细胞，增强抗肿瘤免疫，可能具有协同效应。在晚期TNBC的BEGONIA研究证实Dato-DXd+度伐利尤单抗的疗效显著，本届ASCO公布的ISPY 2.2研究Dato-DXd+durvalumab组33%直接跳转手术未经过传统化疗，特别是免疫阳性亚组pCR率高达65%，显示这类亚群有较好的联合应用前景，分子标记物的探索正在进行中。另外，通过分析Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌临床试验的I-SPY 2研究数据，开发机器学习算法使用多模态数据的预测病理完全缓解的研究正在展开，如果利用AI预测的结果能够得到验证将直接为临床诊治提供新的路径，从而改变临床实践。

 

参考文献：

 

1、Barker AD，Sigman CC，Kelloff GJ，Hylton NM，Berry DA，Esserman LJ.I-SPY 2:an adaptive breast cancer trial design in the setting of neoadjuvant chemotherapy.Clin Pharmacol Ther.2009 Jul;86(1):97-100.doi:10.1038/clpt.2009.68.Epub 2009 May 13.PMID:19440188.

 

2、Wolf DM，Yau C，Wulfkuhle J，Brown-Swigart L，Gallagher RI，Lee PRE，Zhu Z，Magbanua MJ，Sayaman R，O’Grady N，Basu A，Delson A，CoppéJP，Lu R，Braun J;I-SPY2 Investigators;Asare SM，Sit L，Matthews JB，Perlmutter J，Hylton N，Liu MC，Pohlmann P，Symmans WF，Rugo HS，Isaacs C，DeMichele AM，Yee D，Berry DA，Pusztai L，Petricoin EF，Hirst GL，Esserman LJ，van’t Veer LJ.Redefining breast cancer subtypes to guide treatment prioritization and maximize response:Predictive biomarkers across 10 cancer therapies.Cancer Cell.2022 Jun 13;40(6):609-623.e6.doi:10.1016/j.ccell.2022.05.005.Epub 2022 May 26.PMID:35623341;PMCID:PMC9426306.

 

3、Wen Y，Ouyang D，Zou Q，Chen Q，Luo N，He H，Anwar M，Yi W.A literature review of the promising future of Trop-2:a potential drug therapy target.Ann Transl Med.2022 Dec;10(24):1403.doi:10.21037/atm-22-5976.PMID:36660684;PMCID:PMC9843409.

 

4、Ogitani Y，Aida T，Hagihara K，Yamaguchi J，IshⅡC，Harada N，Soma M，Okamoto H，Oitate M，Arakawa S，Hirai T，Atsumi R，Nakada T，Hayakawa I，Abe Y，Agatsuma T.DS-8201a，A Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor，Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy with Differentiation from T-DM1.Clin Cancer Res.2016 Oct 15;22(20):5097-5108.doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2822.Epub 2016 Mar 29.PMID:27026201.