肺炎是检查点抑制剂（checkpoint inhibitors，CPI）免疫疗法和胸部放射治疗的潜在后遗症，如何区分和治疗这两种方式导致的肺炎？澳大利亚苏比亚科圣约翰上帝医院的肿瘤内科医生和兼职副教授Dr.Timothy Clay在本文中予以解答。
肺炎是检查点抑制剂（checkpoint inhibitors，CPI）免疫疗法和胸部放射治疗的潜在后遗症，如何区分和治疗这两种方式导致的肺炎？澳大利亚苏比亚科圣约翰上帝医院的肿瘤内科医生和兼职副教授Dr.Timothy Clay在本文中予以解答。
Dr.Timothy Clay
本文关键信息：
肺炎是CPI免疫疗法和胸部放疗的潜在后遗症，尤其是在肺癌患者中。
虽然使用多种疗法治疗患者时很难为肺炎归因，但研究表明，与仅接受其中一种疗法治疗的患者相比，同时接受CPI和放疗治疗的患者肺炎发病更早。
机器学习、放射组学和其他临床试验的数据（尤其是CPI相关毒性试验）提供了有前景的工具，可帮助我们更好的识别接受癌症治疗的患者发生肺炎的原因和肺炎累及范围。
许多癌症疗法的毒性有重叠。肺炎是CPI免疫疗法特别令人担忧的并发症，同时也是胸部放射治疗公认的后遗症[1，2]。联合疗法的研究愈来愈受关注，我们从联合免疫治疗和放射治疗的前瞻性注册临床试验数量中可以看出[3]。在所有恶性肿瘤患者中，原发性肺癌患者更容易出现这种并发症[4]。
肺炎检测
肺炎的表现多种多样，从无症状但胸部影像学检查可见，到肺炎导致暴发性呼吸衰竭[5]。无论发病速度或发病时间如何，出现新的呼吸道症状、呼吸道症状恶化或临床恶化时，都应考虑肺炎诊断。最初的鉴别诊断的范围应广泛，包括考虑这些症状可能是其他更常见的疾病所致，如感染和肺栓塞。胸部CT扫描是一项必不可少的检查。由于肺炎的放射学模式种类繁多，可能需要由胸部影像专家来解释影像学检查结果[6]。如果遇到症状更明显的患者，或遇到诊断困难，让呼吸科医生参与是明智的做法。
临床护理中的肺炎
放射治疗所致肺炎和免疫相关肺炎的异同：
放疗辐射会产生活性氧，导致细胞损伤并引发炎症级联（inflammatory cascade）。当这种现象出现时，过度的局部反应会导致放射性肺损伤[7，8]。放射性肺炎的发病时间通常是可预测的，大约放疗后1~3个月，程度通常为轻度至中度。影像学变化最常见于辐射野的同侧，边界清晰。
CPI通过阻断肿瘤和免疫细胞的免疫检查点发挥作用。免疫阻断发生同时在肿瘤微环境和非恶性组织中。PD-1、PD-L1、CTLA-4和LAG-3抑制剂已进入临床[2]。CPI在不同研究中的肺炎发生率各不相同，但一般在5%左右，联合免疫疗法的发生率更高[1，2，9]。发生时间更难以预测，据报道，有的免疫相关肺炎在免疫治疗6个月后才会发生。免疫相关肺炎可能使更大的肺组织发生放射学变化，并且往往涉及双侧肺叶。
PACIFIC试验对III期非小细胞肺癌患者在放化疗后使用度伐利尤单抗（durvalumab）或安慰剂进行了研究，其结果对肺癌治疗产生了深远影响[10]。研究人员评估，度伐利尤单抗组和安慰剂组的放射性肺炎（所有等级）发生率为20.2%vs 15.8%；研究者评估的其他肺炎分别为12.6%vs 7.7%；因肺炎而停药的比例也是度伐利尤单抗组更高（4.8%vs 2.6%）；但因放射性肺炎而停药的比例相似，两组均为1.3%。随后的常规实践系列研究发现，与历史对照组相比，接受巩固免疫治疗的患者肺炎发生率有所增加[11-13]。同样，在小细胞肺癌患者中，在初始放化疗后使用巩固性胸腔放疗与未放疗相比，肺炎发生率更高[14]。
免疫相关肺炎与放射性肺炎：我们能分辨出二者的区别吗？
在使用多种疗法联合治疗时，为副反应进行归因既具有挑战性又不准确。迄今为止，约翰霍普金斯大学的Chen教授等人的一篇论文对这个问题进行了最好的解答[6]。他们发现，与仅接受放疗或CPI的患者相比，接受放疗联合CPI治疗的患者肺炎发病更早。与单用CPI治疗后的肺炎相比，放疗+CPI治疗后的肺炎往往累及的肺叶更少，双侧肺受累的可能性更低，涉及的肺体积更小，具有清晰边界的可能性较高（放疗+CPI治疗后的肺炎CT形态学兼具放疗所致肺炎和免疫相关肺炎的特征）。
这项研究也指出，两种肺炎的特征仍存在相当大的重叠（具有相似的CT特征和模式）[6]。当面临诊断难题时，临床医生会借鉴同事的经验来做出决定，但这仍然是一个学来的临床意见。一种可能有前途的方法是使用机器学习和放射组学协助评估CT结果（机器学习识别不同肺炎的成像模式，从CT图像中提取放射组学特征）。在不同的群体中，这种方法对放射性肺炎和免疫相关肺炎达到相当高的区分性，曲线下面积（AUC）达到0.85以上[6，15-17]。这些研究中的每一项都基于相当规模的数据集总结了肺炎的成像特征，因此，具有较大训练队列和验证队列的研究很有价值。
肺炎的原因重要吗？
无论是哪种病因的肺炎，治疗方式都有一些相似之处。在就诊时，患者会接受初步的支持治疗，其中可能包括治疗缺氧、治疗咳嗽和呼吸困难等症状，以及使用皮质类固醇治疗更严重的病情。ASCO、NCCN、癌症免疫治疗学会或ESMO等机构的CPI毒性管理指南现已完善，但其所依据的医学证据质量仍然较差，并且依靠积累的临床经验而不是由前瞻性临床试验结果作为指导[18]。鉴于类固醇难治性肺炎的风险以及停止免疫抑制治疗可能带来的更严重后果，识别CPI相关肺炎尤为重要[19]。
识别病因也可能对未来的治疗产生影响。免疫治疗的最佳持续时间仍不明确。CPI毒性可能与免疫治疗效果有关，但这并不是绝对的。鉴于肺炎通常在放疗和免疫治疗后早期发病，因此存在早期停用CPI的风险。在决定是否免疫治疗再挑战时，必须仔细权衡肺炎复发的风险、CPI治疗的目的和潜在获益以及患者对这种权衡的感受[20]。该表格总结了放疗和CPI所致肺炎的特征。
表1.比较放射治疗和免疫检查点抑制剂诱发的肺炎[21-24]
未来方向
临床医生应对CPI和放疗后出现肺炎保持警惕。除了已知的每种治疗方法的传统风险因素外，我们缺乏可靠的临床或转化生物标志物来确定哪些患者在联合治疗时发生肺炎的风险最大。识别和改进此类生物标记物，可能有助于在发生肺炎时加强监测或尽早干预。将新诊断方法整合到临床实践中可能会改善患者护理。
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