人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期胃癌具有肿瘤异质性，是临床治疗的焦点，免疫治疗与抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）均是指南推荐的重要治疗选择[1,2]。随着临床循证证据的更新以及T-DXd二线治疗适应症的获批，为HER2阳性胃癌树立了新的治疗标准。目前，HER2阳性晚期胃癌患者的治疗方案多样，如何科学排兵布阵、提升患者获益，成为临床研究的重要方向之一。既往研究提示，免疫治疗可能增强序贯HER2靶向治疗的抗肿瘤活性[3]。近期，一项基于EN-DEAVOR研究的探索性分析，评估了T-DXd疗效和安全性与既往接受免疫治疗时间间隔的关系。结果显示，在免疫治疗后2个月内开始使用T-DXd治疗，可能与更好的治疗效果相关，且未增加安全性风险[3]。本期特别整理相关内容，以飨读者。
编者按：人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期胃癌具有肿瘤异质性，是临床治疗的焦点，免疫治疗与抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（T-DXd）均是指南推荐的重要治疗选择[1,2]。随着临床循证证据的更新以及T-DXd二线治疗适应症的获批，为HER2阳性胃癌树立了新的治疗标准。目前，HER2阳性晚期胃癌患者的治疗方案多样，如何科学排兵布阵、提升患者获益，成为临床研究的重要方向之一。既往研究提示，免疫治疗可能增强序贯HER2靶向治疗的抗肿瘤活性[3]。近期，一项基于EN-DEAVOR研究的探索性分析，评估了T-DXd疗效和安全性与既往接受免疫治疗时间间隔的关系。结果显示，在免疫治疗后2个月内开始使用T-DXd治疗，可能与更好的治疗效果相关，且未增加安全性风险[3]。本期特别整理相关内容，以飨读者。
研究背景
在晚期胃癌或食管胃交界处腺癌患者中，约20%存在HER2过表达，此类人群需要个体化的治疗策略[4,5]。对于HER2阳性晚期胃癌，美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等国际组织相关指南推荐一线采用基于曲妥珠单抗的治疗方案，后续治疗采用T-DXd[1,2]。随着临床证据更新，DESTINY-Gastric04研究为T-DXd二线治疗带来坚实证据，研究结果显示T-DXd较雷莫西尤单抗联合紫杉醇（RAM+PTX）的标准治疗大幅延长患者总生存期（OS），mOS突破14.7个月，2年OS率实现翻倍，且T-DXd单药治疗的安全性表现良好[6]。2026年1月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准T-DXd二线治疗HER2阳性胃癌适应症，单药适用于既往接受过一种含曲妥珠单抗治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。自此，正式确立T-DXd为当前中国首个且唯一*HER2阳性胃癌二线抗HER2治疗方案，树立了二线治疗新标准。
目前，免疫治疗和T-DXd均为HER2阳性晚期胃癌患者的治疗推荐[1,2]，但随着临床循证的更新，二者在真实世界中的影响尚需进一步明确[7]。一项在日本开展的全国性回顾性观察性队列EN-DEAVOR研究，此前已证实T-DXd在常规临床实践中的有效性和安全性[8]。虽然该研究之前的分析显示，既往免疫治疗与总生存期（OS）和真实世界无进展生存期（rwPFS）之间无差异，但尚未对免疫治疗与T-DXd应用时机进行全面评估[8,9]。
研究方法
该研究的探索性分析[3]评估了T-DXd方案在HER2阳性晚期胃癌患者中的真实世界疗效，并根据既往免疫治疗情况进行分层：纳武利尤单抗治疗结束后的2个月以内接受T-DXd治疗（A组）、纳武利尤单抗治疗结束后2个月以上接受T-DXd治疗（B组），接受T-DXd治疗时既往未进行纳武利尤单抗治疗（C组）。主要疗效终点包括真实世界无进展生存期（rwPFS）和客观缓解率（ORR）。安全性终点包括≥3级不良事件（AE）。
研究结果
基线特征
三组患者的基线特征总体上较为均衡，男性、东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0或1、原发病灶位于胃部、转移至两个或多个器官、且淋巴结为主要转移部位等人群占比较高。B组主要由接受过多线治疗（≥4线）的患者组成（84.1%）。A组中有66.7%的患者接受过3线治疗，而C组中有83.8%的患者仅接受过1-2线治疗，差异具有统计学意义（P<0.0001）[3]。
▽ 人口统计学数据和基线特征
主要疗效终点
A、B和C组的中位rwPFS分别为6.93个月、4.63个月和4.17个月。A组的疾病进展或死亡风险显著低于B组（HR=0.59，95%CI 0.40~0.87；P=0.0074）[3]。
△ 不同免疫治疗时间对rwPFS影响的Kaplan-Meier分析
A组的客观缓解率（ORR）为54.9%（95%CI 40.3%~68.9%），高于B组的30.8%（95%CI 18.7%~45.1%）。各组的疾病控制率（DCR）相近：A组为80.4%，B组为82.7%，C组为82.0%。三组的肿瘤最佳总体疗效（BOR）存在差异。A组患者的部分缓解（PR）最为显著，51.0%的患者肿瘤缩小，而B组和C组分别为28.8%和41.8%[3]。
▽ ORR、DCR和BOR分析
探索性终点
A、B和C组的中位OS分别为11.56个月、8.15个月和9.89个月。A组的生存率在数值上高于B组（HR=0.79，95%CI 0.53~1.17；P=0.2397）。总体而言，对于纳武利尤单抗治疗结束后接受T-DXd治疗的患者而言，以2个月为阈值的风险降幅最为明显；并且≤2个月换用T-DXd的疗效最好。具体而言：
1. 接受纳武利尤单抗治疗结束后，与＞2个月接受T-DXd治疗的患者相比，≤2个月接受T-DXd治疗的患者生存率较高（HR=0.79，95%CI 0.53~1.17），疾病进展或死亡风险较低（HR=0.59，95%CI 0.40~0.87）；
2. 接受纳武利尤单抗治疗结束后，与＞3个月接受T-DXd治疗的患者相比，≤3个月接受T-DXd治疗的患者生存率较高（HR=0.87，95%CI 0.58~1.30），疾病进展或死亡风险较低（HR=0.67，95%CI 0.45~0.98）；
3. 接受纳武利尤单抗治疗结束后，与＞4个月接受T-DXd治疗的患者相比，≤4个月接受T-DXd治疗的患者生存率较高（HR=0.97，95%CI 0.65~1.46），疾病进展或死亡风险较低（HR=0.70，95%CI 0.47~1.03）；
4. 接受纳武利尤单抗治疗结束后，＞5个月接受T-DXd治疗的患者相比，≤5个月接受T-DXd治疗的患者生存率较高（HR=0.93，95%CI 0.62~1.40），疾病进展或死亡风险较低（HR=0.74，95%CI 0.50~1.09）。
△ 根据免疫治疗时间分层的各亚组相对rwPFS
纳入既往纳武利尤单抗治疗结束至T-DXd治疗开始时间间隔的多因素分析显示，在纳武利尤单抗治疗结束后较短时间（≤2个月）内接受T-DXd治疗的患者，其rwPFS显著改善（HR=0.63，95%CI 0.44~0.89；P=0.0081）。OS和ORR未见显著差异。
安全性分析
B组（58.7%）发生≥3级不良事件的患者比例高于A组（50.8%）和C组（43.8%）。A组中，25.4%的患者出现血液毒性，其中中性粒细胞计数减少是最常见的血液学事件（22.2%）。B组的血液毒性更为显著，影响42.9%的患者，其中贫血（27.0%）、中性粒细胞计数减少（19.0%）是最常见的血液学不良事件。A组和B组的间质性肺炎发生率均为6.3%，C组为3.2%[3]。
▽ ≥3级不良事件发生率
（数据以 n (%) 的形式呈现。A组：在纳武利尤单抗治疗结束后2个月内接受T-DXd治疗的患者；B组：在纳武利尤单抗治疗结束后2个月以上接受T-DXd治疗的患者；C组：在接受T-DXd治疗前未接受纳武利尤单抗治疗的患者。AE：不良事件。）
研究结论
该研究通过对EN-DEAVOR研究进行探索性分析，评估了HER2阳性晚期胃癌患者在免疫治疗结束后的T-DXd启动时机及疗效，为T-DXd的临床应用提供了重要的真实世界证据。研究结果显示，相较于延迟使用T-DXd的患者，在免疫治疗后尽早（≤2个月）接受T-DXd治疗，能获得更优的疗效。在安全性方面，≥3级不良事件的发生率相似，表明尽早（≤2个月）使用T-DXd并未增加严重毒性风险。这为优化HER2阳性晚期胃癌患者的治疗方案提供了重要的数据参考，尤其是在免疫治疗一线应用日益广泛的背景下，部分患者尽早（≤2个月）使用T-DXd治疗，有助于改善临床获益。
参考文献：
1. Ajani JA, D’Amico TA, Bentrem DJ. et al. Gastric cancer, version 2.2022, NCCN clinical practice guidelines in oncology. JNatl ComprCancNetw2022;20:167–92.
2. Lordick F, Carneiro F, Cascinu S. et al. Gastric cancer: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and follow up. Ann Oncol 2022;33:1005–20.
3. Narita Y, Kawakami H, Nakanishi K, et al. Impact of prior immune checkpoint inhibitor on trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced gastric cancer: exploratory analysis of the EN-DEAVOR study[J]. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2026: hyaf216.
4. Li W, Wei J, Cheng M, Liu M. Unveiling promising targets in gastric cancer therapy: A comprehensive review. Mol Ther Oncol 2024;32:200857.
5. KawakamiT, YamazakiK. RecentprogressintreatmentforHER2 positive advanced gastric cancer. Cancers (Basel) 2024;16:1747.
6. Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M, et al. Trastuzumab Deruxtecan or Ramucirumab plus Paclitaxel in Gastric Cancer. N Engl J Med. 2025;393(4):336-348.
7. Shitara K, Bang Y-J, Iwasa S. et al. Exploratory analysis of the impact of prior immune checkpoint inhibitor (ICI) on trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) clinical outcomes and biomark ers (BM) in DESTINY-Gastric01 (DG-01), a randomized, phase 2, multicenter, open-label study in patients (pts) with HER2+ advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. J Clin Oncol2022;40:322.
8. Kawakami H, Nakanishi K, Makiyama A. et al. Real-world effectiveness and safety of trastuzumab-deruxtecan in Japanese patients with HER2-positive advanced gastric cancer (EN-DEAVOR study). Gastric Cancer 2025;28:51–61.
9. Nakanishi K, Sugimoto N, Kodera Y. et al. Prognostic factors and treatment response in HER2-positive gastric cancer patients receiving trastuzumab deruxtecan: Secondary analysis of the EN-DEAVOR study. ESMO Gastrointest Oncol 2025;8:100184.
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CN-20260601-00008，有效期2026年12月31日