在如今的乳腺癌诊疗体系中，靶向治疗已经逐渐走向核心位置。尤其是在激素受体阳性或HER2阳性亚型中，药物干预显著延长了患者生存。但与此同时，对于基底样乳腺癌等侵袭性更强、治疗选择有限的类型，临床仍面临疗效瓶颈与耐药困境。在这样的背景下，围绕肿瘤发生发展底层机制的研究，正不断为治疗策略提供新的突破口。近年来，泛素化修饰及其相关的蛋白降解途径，逐渐成为肿瘤生物学和药物研发中的热点方向。围绕“靶向泛素化修饰治疗乳腺癌——现状、困境与未来路径”这一主题，《肿瘤瞭望》特别邀请陈策实教授展开深入分享，系统解析这一前沿领域的发展方向。
编者按：在如今的乳腺癌诊疗体系中，靶向治疗已经逐渐走向核心位置。尤其是在激素受体阳性或HER2阳性亚型中，药物干预显著延长了患者生存。但与此同时，对于基底样乳腺癌等侵袭性更强、治疗选择有限的类型，临床仍面临疗效瓶颈与耐药困境。在这样的背景下，围绕肿瘤发生发展底层机制的研究，正不断为治疗策略提供新的突破口。近年来，泛素化修饰及其相关的蛋白降解途径，逐渐成为肿瘤生物学和药物研发中的热点方向。围绕“靶向泛素化修饰治疗乳腺癌——现状、困境与未来路径”这一主题，《肿瘤瞭望》特别邀请陈策实教授展开深入分享，系统解析这一前沿领域的发展方向。
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《肿瘤瞭望》：泛素化修饰系统涉及数百种酶和成千上万的底物，靶点选择本身就是一个难题。您团队在泛素化修饰领域做了大量系统性工作，面对众多潜在的靶点，您是如何从中筛选出真正值得深入、有希望走向临床转化的方向的？
陈策实 教授：确实，泛素化系统本身非常复杂，参与调控的酶有数百种，而底物则更是成千上万。在这样的背景下，如果仅仅依赖表达差异，很难判断哪些分子真正具有研究价值。
我们的思路更多是从功能出发。通常会通过基因的过表达或敲低，在细胞以及小鼠模型中观察其对肿瘤相关生物学行为的影响，比如细胞增殖、凋亡以及对药物的反应等。如果一个分子的改变能够显著影响这些过程，我们才会进一步深入研究。
在明确其功能重要性之后，就需要去解析背后的调控机制。对于酶而言，要找到其作用的底物；对于底物，则需要追溯调控它的上游酶。通过这种方式逐步构建调控关系，才有可能找到可以干预的关键节点。
例如，我们曾在基底样乳腺癌中研究KLF5这一转录因子，发现其在肿瘤发展中起到驱动作用，而其稳定性受到泛素化调控。进一步工作中，我们找到了相关的调节因子，包括FBW7以及去泛素化酶BAP1，并在此基础上开展了针对BAP1的小分子抑制剂探索。这些工作还处在研究阶段，但为后续转化提供了思路。
02
《肿瘤瞭望》：过去乳腺癌靶向治疗主要依赖小分子抑制剂，现在PROTAC等蛋白降解技术发展很快。从您的角度看，这些新技术给乳腺癌靶向治疗带来了哪些实质性的改变？
陈策实 教授：传统的小分子药物主要是通过抑制蛋白功能来发挥作用，而PROTAC的核心机制是诱导目标蛋白降解，这从本质上是两种不同的干预思路。这种机制上的变化，使得一些过去难以有效抑制的靶点，也有机会成为药物开发对象。同时，这类分子的作用效率通常比较高，在较低浓度下就可以产生明显的效果。当然，它也并非没有挑战。由于分子结构相对复杂，分子量通常较大，在成药性方面需要更多优化。
一个比较重要的进展是，靶向雌激素受体的PROTAC药物已经获批上市，这在一定程度上说明这类技术正在逐步进入临床应用阶段。我们团队也在不同靶点上做了一些相关研究，希望能够在机制探索和药物开发之间建立更多联系。
03
《肿瘤瞭望》：泛素化修饰领域的基础研究已经积累了很多，但临床转化进展相对缓慢。放眼未来3-5年，您认为这个领域最有可能取得临床突破的方向在哪里？
陈策实 教授：从整体情况来看，这个领域确实还处在从基础研究向临床过渡的阶段。最近几年一个比较明显的信号是，蛋白降解相关药物开始取得实质性进展，这可能会带动整个方向的发展。未来三到五年，我个人认为蛋白降解类药物，包括PROTAC以及分子胶，可能更有机会率先实现突破。目前已经有多个靶点在推进，也有越来越多的研发力量投入其中。
相比之下，针对泛素连接酶或者去泛素化酶的传统小分子抑制剂仍在持续推进，但临床转化通常需要更长周期。例如MDM2抑制剂已经研究多年，目前仍在不断探索之中。
总体来说，这两个方向都会继续发展，但阶段性成果可能会首先出现在蛋白降解这一技术路径上。
结语
从机制研究到药物开发，泛素化修饰相关领域正在逐步拓展乳腺癌治疗的边界。尽管距离广泛的临床应用仍有距离，但随着蛋白降解技术的快速推进，这一方向正在显现出更清晰的发展路径。对于临床而言，这意味着在传统靶向治疗之外，或将迎来新的干预手段，也为部分治疗选择有限的患者带来更多可能。