RET基因融合作为非小细胞肺癌（NSCLC）的关键致癌驱动事件，虽然仅在1%~2%的患者中检出，但其致癌作用明确，是晚期肺癌治疗中不容忽视的重要靶点[1]。近年来，随着高选择性RET抑制剂的问世，该分子分型患者的预后实现了质的飞跃。然而，临床实践中仍面临安全性管理、耐药应对及颅内疗效等诸多挑战。在这一背景下，新一代RET抑制剂富马酸仑博替尼（lunbotinib）凭借其独特的分子设计、卓越的临床数据及可控的安全性谱，为这一罕见靶点人群带来了新的治疗希望。在近日举行的2026年CSCO大会上，广东省人民医院周清教授报告了富马酸仑博替尼治疗RET融合型NSCLC的关键II期研究结果，《肿瘤瞭望》特邀周清教授解读相关研究进展，并展望其未来的应用与发展。
RET基因融合作为非小细胞肺癌（NSCLC）的关键致癌驱动事件，虽然仅在1%~2%的患者中检出，但其致癌作用明确，是晚期肺癌治疗中不容忽视的重要靶点[1]。近年来，随着高选择性RET抑制剂的问世，该分子分型患者的预后实现了质的飞跃。然而，临床实践中仍面临安全性管理、耐药应对及颅内疗效等诸多挑战。在这一背景下，新一代RET抑制剂富马酸仑博替尼（lunbotinib）凭借其独特的分子设计、卓越的临床数据及可控的安全性谱，为这一罕见靶点人群带来了新的治疗希望。在近日举行的2026年CSCO大会上，广东省人民医院周清教授报告了富马酸仑博替尼治疗RET融合型NSCLC的关键II期研究结果，《肿瘤瞭望》特邀周清教授解读相关研究进展，并展望其未来的应用与发展。
精准时代的一线之选
RET-TKI的临床决策逻辑
当前，RET融合阳性晚期NSCLC已全面步入精准靶向治疗时代，高选择性RET-TKI毫无争议地成为一线标准治疗方案[2]。在国内外涌现的众多RET-TKI中，我国自主研发的富马酸仑博替尼在药物设计和作用机制上展现出鲜明的差异化特征。在Balb/c小鼠模型中，富马酸仑博替尼的脑/血浆浓度比（Cmax）达2.97%，脑/血浆暴露比（AUC）为2.47%，这些指标优在同类药物中表现非常优秀[3]，为其卓越的颅内穿透能力提供了结构生物学基础。
该药物通过精准的分子结构优化，在保留关键疗效基团的同时显著提升了亲水性，这不仅增强了药物的理化性质，更从源头重塑了其药代动力学特征。更重要的是，富马酸仑博替尼对VEGFR2、JAK1及JAK2等激酶靶点表现出更高的选择性，有效降低了因脱靶效应带来的毒性风险。在I期首次人体试验中对RET变异的实体瘤具有积极的抗肿瘤活性，且有良好的中枢神经系统（CNS）活性[4-5]。
药物机制的优化以及临床前研究的探索中，富马酸仑博替尼此类高选择性RET-TKI展现了极大的应用潜力，其能否改变临床治疗格局，仍需取决于能否最大限度满足临床决策的要求。
首先，疗效特征是核心驱动力，尤其需关注药物在脑转移患者颅内的活性，因为NSCLC脑转移发生率高，且是影响患者生存质量的关键变量。
其次，长期用药的安全性直接关乎患者依从性与持续治疗获益，脱靶效应引发的高血压、血液学毒性及间质性肺病等不良事件是临床取舍的重要权重。
此外，患者的体能状态、肿瘤负荷及既往治疗史亦需被纳入个体化考量，应优先选择安全性更优、毒性谱更易管理的药物。
关键II期研究证据
富马酸仑博替尼交出“质效双优”答卷
在今年ASCO和CSCO大会上公布的富马酸仑博替尼关键II期临床研究数据[6]，进一步夯实了其在RET融合型NSCLC晚期患者中的疗效和安全性优势。该研究入组了基础状态较差的晚期患者：ECOG PS评分1分的患者在初治和经治组中分别占80.2%和90%，且超过半数患者转移器官数≥3个，整体肿瘤负荷极大。
△富马酸仑博替尼II期关键研究：患者基线特征
疗效出色，初治和经治患者均展现积极抗肿瘤活性
在入组较高比例的难治性患者的情况下，富马酸仑博替尼依然交出了令人振奋的成绩单：对于初治患者，富马酸仑博替尼一线治疗客观缓解率（ORR）高达81.3%，疾病控制率（DCR）达92.3%，中位无进展生存（PFS）尚未达到，2年PFS率达到59.9%；对于经治患者，富马酸仑博替尼的ORR也达到87.1%，DCR为91.4%，中位PFS达到27.5个月。
这些疗效数据表明，无论是一线初治还是多线经治，乃至体能状态偏差、肿瘤负荷巨大的患者，均能从富马酸仑博替尼治疗中获得深度且持久的缓解。
△富马酸仑博替尼II期关键研究的ORR和PFS结果
安全可控，毒性谱清晰：重塑长期用药管理信心
安全性方面，在该研究中，富马酸仑博替尼的高血压发生率仅为3.1%，间质性肺病发生率为1.8%，临床上尤为棘手的血小板减少症发生率低至11%，且多为1-2级。其主要不良反应集中于干眼症、视物模糊等眼部事件及尿潴留，但均为低级别、可管理且可恢复。反观已上市药物有较高的高血压、间质性肺病及血液学毒性，富马酸仑博替尼展现出了更易管理的毒性谱。
并且表现了非常出色的治疗耐受性，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为40.5%，仅1.2%的患者因TRAEs永久停药，未发生致命性TRAEs，这为患者的长期高质量生存提供了坚实保障。此外，从已报道同类研究来看，富马酸仑博替尼的疗效和安全性均表现非常出色。
△富马酸仑博替尼II期关键研究的安全性汇总
突破治疗难点：广泛人群获益与卓越颅内活性
亚组分析揭示了富马酸仑博替尼的广谱抗瘤潜力。在初治患者中，KIF5B-RET融合亚型ORR为77.6%，CCDC6-RET亚型为85.2%，其他融合亚型达100%，不同融合伴侣间疗效稳定。
△富马酸仑博替尼II期关键研究中不同亚组患者的ORR
尤为重要的是，针对临床治疗中的“硬骨头”——脑转移，富马酸仑博替尼表现卓越。在40例基线伴有脑转移的患者中，经RECIST v1.1评估的ORR达79.5%；经RANO-BM方法评估，30%的患者脑部病灶完全消失（CR），基线可测量CNS病灶患者的颅内ORR达到62.5%，临床前与临床数据的高度一致性，进一步验证了其强大的血脑屏障穿透能力。
改写RET阳性NSCLC未来格局
展望临床探索更多可能
富马酸仑博替尼作为我国自主研发的新一代高选择性RET抑制剂，其关键II期研究数据在疗效与安全性两端均交出了令人瞩目的答卷：无论一线初治还是多线经治患者，均能获得深度持久的肿瘤缓解；针对临床棘手的脑转移人群亦展现出卓越的颅内抗肿瘤活性；其独特的毒性谱特征更使其在长期用药管理方面具备差异化优势。这一系列证据表明，富马酸仑博替尼有望成为RET融合阳性晚期NSCLC治疗中兼具疗效、安全与生活质量保障的全新选择。
尽管众多RET-TKI为此类罕见突变型NSCLC晚期患者提供了有效治疗，但临床未被满足的需求依然突出。尤其获得性耐药（如RET激酶域继发突变或旁路激活）是制约长期获益的主要瓶颈；部分患者的原发性耐药提示，未来需积极探索RET抑制剂与化疗、抗血管药物或其他靶向药的联合策略[7-8]。同时，鉴于RET融合的低发生率，应推动真实世界证据与前瞻性研究的深度融合，通过多中心协作加速高质量循证证据积累，为临床决策提供更坚实的支撑。
参考文献：
[1] Drilon A, et al. Targeting RET-driven cancers: lessons evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(3):151-167.
[2] Subbiah V, et al. State-of-the-art strategies for targeting RET-dependent cancers. J Clin Oncol. 2020;38(12):1209-1221.
[3] 仑博替尼临床前药代动力学及药效学研究报告. 数据存档于国家药品监督管理局药品审评中心.
[4] Qing Zhou, et al.A phase I study of KL590586, a next-generation selective RET inhibitor, in patients with RET-altered solid tumors.J Clin Oncol 41, 3007(2023)Volume 41, Number 16_suppl
[5] Qing Zhou, et al.Final results of a phase 1 study of EP0031, a next generation selective RET inhibitor (SRI) in patients with SRI naïve or pretreated advanced RET-altered tumors.J Clin Oncol 43, 8598(2025)Volume 43, Number 16_suppl
[6] Qing Zhou, et al.Efficacy and safety of lunbotinib (A400/EP0031), a next-generation selective RET inhibitor (SRI), a pivotal phase II study in patients with advanced RET fusion–positive non–small cell lung cancer (NSCLC).J Clin Oncol 44, 8505(2026) Volume 44, Number 16_suppl
[7]Solomon BJ, et al. Mechanisms of acquired resistance to selective RET inhibitors in patients with RET fusion-positive non-small cell lung cancer. Cancer Discov. 2023;13(4):856-871.
[8]Streit S, Dweik A, Mahtab A, Ali S, Khan A, Salzberg M. RET Signaling Pathway in Human Cancer: Oncogenic Mechanisms, Selective Inhibitors, and Emerging Resistance Strategies. Int J Mol Sci. 2026;27(7):3180. Published 2026 Mar 31. doi:10.3390/ijms27073180
周清 教授
广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长
教育部长江学者特聘教授
国际肺癌研究协会（IASLC）职业发展与奖学金委员会委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
广东省医师协会临床试验专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
擅长领域：以靶向治疗、免疫治疗为主的肺癌多学科综合治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗、靶向治疗耐药机制和克服耐药策略研究方面有深入研究。
科研论文：发表SCI论文100余篇包括Nature Reviews Clinical Oncology(IF=81.1), Nature Medicine(IF=58.7), Annals of Oncology(IF=56.7) , Cancer Cell(IF=48.8), Lancet Oncology(IF=41.6) and Journal of Clinical Oncology(IF=42.1) ，其中第一作者或通讯作者58篇，单篇最高影响因子81.1分，影响因子＞40分总共8篇，影响因子＞20分总共14篇，总影响因子810.4分。
科研获奖：主持完成国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目五项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖两项，广东省科学技术奖一等奖三项、二等奖两项，广东医学科学技术奖一等奖一项。