目前，铂敏感复发卵巢癌（PSROC）仍以含铂联合方案为骨架，随着聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂维持治疗广泛应用，PARP抑制剂经治的后线维持方案仍需探索。抗体药物偶联物（ADC）为PSROC提供了新的治疗方向。维迪西妥单抗（RC48）作为我国首个自主研发的靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的ADC，具有明确的旁观者效应和可控的安全性特征，已在尿路上皮癌、胃癌、妇科肿瘤等多瘤种中展现出临床价值。
编者按：目前，铂敏感复发卵巢癌（PSROC）仍以含铂联合方案为骨架，随着聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂维持治疗广泛应用，PARP抑制剂经治的后线维持方案仍需探索。抗体药物偶联物（ADC）为PSROC提供了新的治疗方向。维迪西妥单抗（RC48）作为我国首个自主研发的靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的ADC，具有明确的旁观者效应和可控的安全性特征，已在尿路上皮癌、胃癌、妇科肿瘤等多瘤种中展现出临床价值。
2026年CSCO年会上，由北京大学肿瘤医院郑虹教授、舒桐教授团队牵头开展的全国多中心、前瞻性DIVERSITY研究公布了最新进展。该研究旨在探索维迪西妥单抗联合卡铂±贝伐珠单抗方案在HER2表达PSROC中的疗效与安全性。《肿瘤瞭望》特邀郑虹教授、舒桐教授接受专访，围绕PSROC未满足需求及研究成果展开深入解读，以期为临床实践中PSROC患者的个体化治疗提供参考，并推动ADC在妇科肿瘤领域的精准应用与未来发展。
肿瘤瞭望：复发性卵巢癌的治疗中，铂敏感复发阶段（PSROC）仍以含铂联合方案为骨架，但PARP抑制剂维持格局变化后，后续维持方案仍在探索。请您结合当前复发卵巢癌，尤其是PSROC的疾病特点及诊疗现状，谈谈当前复发性卵巢癌临床实践未满足需求有哪些？
郑虹 教授：卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤，发病率居女性生殖道恶性肿瘤第3位，病死率则高居首位。由据2024年国家癌症中心数据，我国卵巢癌新发病例约6.1万例，死亡约3.2万例[1]。于缺乏早期特异性症状和有效筛查手段，约70%的上皮性卵巢癌（EOC）患者确诊时已为晚期。尽管大多数EOC患者对化疗敏感，经标准一线方案治疗后可达到完全缓解或部分缓解，但约70%的晚期患者在完成标准初始治疗后仍会出现疾病复发[2]。复发性卵巢癌化疗耐药率高，后线治疗耐药率逐渐增高，给临床治疗带来极大挑战。
根据复发时间与末次使用含铂化疗的时间间隔即无铂间期（PFI），复发性卵巢癌可分为铂敏感型和铂耐药型，PFI≥6个月为铂敏感复发（PSROC）。目前PSROC的治疗仍以铂类为基础的双药化疗为主，但存在以下三方面未满足需求：
首先，疗效有待进一步提升。PSROC患者的治疗反应率及生存获益均低于初治患者，且随着复发次数增加，每线治疗的无进展生存期（PFS）逐渐缩短，最终演进为铂耐药复发，治疗选择有限[3-6]。
其次，不良反应累积问题突出。由于患者既往多接受过多次化疗，加之卵巢癌主要发病人群为绝经后老年女性，对化疗的耐受性明显下降，尤其体现在骨髓抑制方面。尽管目前肿瘤支持治疗可减少严重骨髓抑制的发生，但其作用有限，尤其在血小板减少方面。部分患者因骨髓抑制导致治疗延期，并可能造成严重不良反应，如高热、严重感染或出血，进而影响肿瘤治疗。因此，临床亟需更有效且安全的治疗手段。
此外，维持治疗选择有限。对于初治患者，尤其BRCA基因突变，同源重组缺陷（HRD）阳性的患者，推荐首选PARP抑制剂维持治疗。但铂敏感复发后患者的二线维持治疗，PARP抑制剂仅适用于BRCA阳性、既往未用过PARP抑制剂，或在PARP抑制剂结束后一段时间才复发的少数人群。此外，PARP抑制剂再挑战的获益有限，OReO研究显示PARP抑制剂再挑战中位PFS仅4.3~5.3个月。因此，复发后患者可能仅能选择抗血管生成药物贝伐珠单抗作为维持治疗，缺乏更多维持选择[7]。基于上述未满足需求，抗体药物偶联物（ADC）作为一类新型治疗药物，在PSROC中具有重要的临床潜力，值得进一步探索。
肿瘤瞭望：HER2作为潜在治疗靶点，其在卵巢癌中的表达发生情况如何？目前临床实践中HER2检测的开展情况、主要挑战和规范化方向有哪些？
舒桐 教授：既往研究表明，卵巢癌组织中HER2蛋白表达率约为20%~50%，不同病理类型的表达阳性率略有差异，HER2高表达与卵巢癌的不良预后相关。在PSROC中，HER2免疫组化（IHC）评分1+、2+的患者占比较高，3+的患者较少，不足5%[8-9]。从治疗角度看，所有HER2阳性的患者均可能是HER2 ADC潜在的治疗获益人群。
在检测实践方面，目前NCCN指南建议所有复发性卵巢癌患者均应进行HER2 IHC检测[10]。临床医生普遍认为，复发后应尽可能取复发后的新鲜标本进行检测，准确率最高，但现实中很难在复发后获得这样的标本。因此，目前大部分医生选择在初始手术治疗后尽早完善HER2检测。国内调查现状显示，近60%的医生会在术后完善该检测，65%的医院已将HER2检测纳入术后IHC常规。目前HER2的判读标准主要参照胃癌IHC判读标准。
随着循证医学证据的积累，靶向HER2 ADC药物在HER2阳性表达卵巢癌的诊疗中将占据越来越重要的位置。但目前面临的主要挑战在于HER2表达的空间和时间异质性，可能尚不能非常精准地指导不同线数药物的治疗，未来在这方面仍有更多工作要做。
肿瘤瞭望：近年来ADC在妇科肿瘤中靶点不断拓展，从FRα到HER2、TROP2等，为复发患者带来新选择。请您结合维迪西妥单抗的药物作用机制，谈谈开展DIVERSITY研究的设计初衷，您为什么选择维迪西妥单抗联合卡铂±贝伐珠单抗这一方案？
郑虹 教授：开展DIVERSITY研究的初衷，在于突破当前铂敏感复发卵巢癌的治疗困境，为患者提供更有效、安全性更优的治疗方案，并探索维持治疗的新策略。ADC药物的出现为此提供了契机。
首先，PSROC现有治疗存在明显局限性，临床亟需新机制药物。既往在缺乏新药的情况下，可选择的改良方案非常有限。既往研究曾探索过各种以铂类为基础的联合方案，或不含铂的非铂单药方案，但均未取得理想疗效。因此，临床亟需新机制药物打破这一困局。
其次，维迪西妥单抗（RC48）结构优势为联合铂类方案奠定基础。RC48的载荷为MMAE，与紫杉醇同属抗微管药物，药理机制相近，同时兼具靶向性，可精准作用于HER2表达肿瘤细胞。RC48采用可裂解连接子，在血液循环中保持高度稳定，减少载荷提前释放；药物抗体比（DAR）约4，具有明确的旁观者效应，可杀伤HER2低表达及邻近异质性肿瘤细胞。安全性方面，RC48间质性肺病（ILD）发生率仅0.1%~1.1%，严重心脏事件发生率低于2%，周围神经毒性发生率较传统紫杉醇更低，有助于降低患者因骨髓抑制导致化疗延迟或相关风险。基于上述结构优势，以RC48替代紫杉醇联合铂类，有望在保持疗效的同时进一步改善安全性。
此外，PARP抑制剂经治人群亟需新的维持治疗策略。由于多数患者既往使用过PARP抑制剂，无法继续以PARP抑制剂维持，研究设计因此将RC48作为化疗后的维持治疗方案。考虑到RC48为细胞毒性药物，若持续用药至疾病进展，对于可能具有较长PFS的铂敏感复发患者而言，患者接受度、毒性累积及临床管理难度均较大。因此，研究设定维持治疗至少6个月，以期在6个月后仍保持对铂类药物的敏感性。
肿瘤瞭望：本次CSCO年会，DIVERSITY研究初步结果公布，展现了令人鼓舞的疗效信号。请您为我们解读下本次更新的数据及其临床意义？
舒桐 教授：DIVERSITY研究是一项前瞻性、单臂、开放标签、多中心II期临床试验，计划入组54例。关键入组标准为：年龄18~75岁，既往治疗线数≥1且≤4线，HER2 IHC 1+~3+的PSROC患者，ECOG体力状况评分0~1分，依据RECIST v1.1标准存在可测量病灶。分层因素包括PFS 6~12个月或>12个月、HER2表达水平、卡铂过敏时铂类药物替换、是否联合贝伐珠单抗[11]。
治疗期采用卡铂（AUC5，D1，Q3W，IV）联合RC48（2.5mg/kg，D1，Q3W，IV），研究组决定是否联合贝伐珠单抗（7.5~15mg/kg，D1，Q3W，IV）；达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）后进入维持治疗直至疾病进展（PD）。主要终点为PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、安全性和生活质量（EORTC QLQ-CIPN20）。
本次更新数据截止至2025年10月底，共纳入32例患者，中位年龄62岁。入组患者中，HER2 IHC 1+患者占72%（23例），2+占28%（9例）；既往接受一线治疗者占69%（22例），二线治疗者占25%（8例）；BRCA突变患者占22%、无铂间期>12个月者占72%、联合贝伐珠单抗者占34%。约一半患者既往接受过PARP抑制剂维持治疗。
在26例可评估疗效的患者中，整体ORR为69.2%，DCR为100%，其中1例患者达到CR，整体中位PFS为11.8个月，接近一年。与PSROC含铂双药化疗的历史数据相比，DIVERSITY研究展现出RC48联合铂类作为该群体患者新治疗选择的潜力。
肿瘤瞭望：请您基于本次更新亚组结果，解读本次更新中HER2表达水平与疗效之间的相关性，以及其他亚组的疗效信号？亚组结果对临床获益人群筛选和后续研究设计有哪些启示？
舒桐 教授：从亚组分析数据来看，HER2 IHC 1+患者整体ORR约为65%，2+患者为83%，提示HER2表达水平与疗效之间可能存在一定的正相关性。BRCA状态方面，虽然仅有6例BRCA突变患者，但ORR达到100%。此外，无铂间期>12个月患者ORR为75%，优于6~12个月患者ORR为50%。共有15例患者在PARP抑制剂维持治疗中进展，这部分患者既往可能被认为疗效会有一定程度的下降，但在我们的队列中，其ORR仍可达到73%。
因此，从目前研究队列来看，HER2高表达、BRCA突变、PARPi经治进展、无铂间期>12个月的患者可能是PSROC选择ADC联合治疗的潜在获益人群。后续我们将增加数据、延长随访，进一步验证上述结果。
肿瘤瞭望：请您分享本次报告的长期安全性随访数据与此前相比有哪些变化，长期用药是否出现新的安全性信号？针对联合方案需关注的不良反应，您团队在长期用药患者的全程管理中积累了哪些经验？
舒桐 教授：从我们的研究数据来看，整体安全性良好。任意级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为88%，≥3级TRAE占28%，无4级或5级TRAE。
最常见的不良反应为骨髓抑制，包括血小板减少63%（≥3级19%）、中性粒细胞减少53%（≥3级3.1%）、贫血41%（≥3级6%）。这些骨髓抑制更多集中发生在卡铂化疗阶段。
RC48相关最常见的不良反应为周围神经炎，整体发生率为38%，但无≥3级严重周围神经病变。其他不良反应还包括恶心、腹泻等，多为1~2级。此外，未观察到ADC常见的眼部不良事件、间质性肺炎等。因此，整体来看安全性良好可控。
在长期管理方面，我们定期监测血常规，及时处理骨髓抑制；对周围神经炎进行早期评估和干预；根据毒性反应及时调整剂量，并加强支持治疗，以保障患者生活质量和治疗连续性。
肿瘤瞭望：请您分享一例让您印象深刻的患者案例，谈谈该方案在临床实践中的应用体会？
舒桐 教授：研究中有一例患者入组时已处于第四线治疗，即PARP抑制剂维持治疗中第三次铂敏感复发，存在腹盆腔多发腹膜种植转移。由于该患者手术距今已有五六年，我们考虑既往手术标本的检测参考价值有限，因此重新进行了阴道残端复发灶穿刺活检，检测结果显示HER2 IHC表达为2+。入组后，患者接受了6个周期RC48联合卡铂治疗，疗效评估为PR，随后进入RC48单药维持治疗。按照方案设计完成8个周期单药RC48维持治疗后，共6个月时间，停止治疗时疗效接近CR，随后进入生存期随访。此后又经过近7个月，患者再次出现疾病进展，本线治疗PFS约13个月，且第五线仍为铂敏感复发。
对于一位能到第五线治疗仍为铂敏感复发的患者，临床中非常少见。并且在第五线治疗中，我们仍选择了标准含铂治疗，患者依然获益良好。目前在第五线治疗缓解后，正在接受贝伐珠单抗维持治疗。对于这样一位多线治疗的PSROC患者，我们看到了RC48联合治疗在该群体中的一定价值。
肿瘤瞭望：基于这一阶段性成果，请您分享下后续研究规划？您如何看待ADC在卵巢癌中的机遇和挑战，以及未来有哪些方向值得深入探索？
郑虹 教授：ADC在妇科肿瘤领域正迎来快速发展期。叶酸受体α（FRα）、HER2、滋养层细胞表面抗原2（TROP2）等多个靶点均有创新药物在研或获批，为复发/转移性妇科肿瘤提供了新的治疗选择。DIVERSITY研究进一步验证了RC48联合铂类在HER2表达PSROC中的疗效与安全性，为ADC在铂敏感复发阶段的应用提供了循证依据。与此同时，ADC与免疫治疗、抗血管生成药物、PARP抑制剂的联合策略，以及“去化疗”或“减化疗”方案的探索，有望进一步拓展ADC的应用边界。
展望未来，精准筛选获益人群仍是关键，需进一步明确HER2 IHC 2+/1+、BRCA突变、PARP抑制剂经治进展等亚组的获益特征，为个体化治疗提供依据；在此基础上，应优化ADC与免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物、PARP抑制剂的联合策略，以期克服耐药并提升疗效。同时，推动治疗线数前移，开展ADC在新辅助治疗及一线维持治疗阶段的研究，使更多患者尽早获益；并开展转化研究，利用循环肿瘤DNA、同源重组缺陷动态监测等手段指导个体化治疗。随着更多临床研究的开展，ADC将在妇科肿瘤精准治疗中发挥越来越重要的作用。
舒桐 教授：目前，我们的研究仍为单臂II期探索性研究，主要目的是在铂敏感复发卵巢癌的大群体中明确对HER2 ADC联合铂类治疗敏感的特定人群。因此，未来应用仍需精准化、个体化。
后续可能会扩大样本量，如有条件将设计随机对照研究，以更好地回答什么样的患者能在PSROC阶段优先选择ADC联合治疗。此外，我们也将探索HER2 IHC优化联合方案、延长随访，并开展疗效预测、耐药机制等转化研究，以进一步明确ADC在卵巢癌中的治疗价值。
郑虹 教授
北京大学肿瘤医院妇科 主任医师 副教授
学术任职：
中华医学会妇科肿瘤分会常委
中国临床肿瘤学会妇科肿瘤专委会常委
中国抗癌协会宫颈癌专业委员会常委
中国优生优育协会妇科肿瘤防治专委会常委
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会常委
中国医药教育协会妇科肿瘤医学教育委员会副主任委员
北京医学会妇科肿瘤学分会常委
北京慢性病防治与健康教育研究会妇科肿瘤专委会 副主任委员
北京妇产学会妇科肿瘤精准医学分会常委
舒桐 教授
北京大学肿瘤医院妇瘤科主治医师，肿瘤学博士
毕业于北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院，长期从事妇科肿瘤临床综合诊疗及临床转化研究。
主持国家及北京市自然科学基金和院校骨干基金3项，作为主要完成人承担科研课题8项，作为key Sub-I负责IST及IIT 12项。第一作者发表SCI 12篇，参与国内外专著编译2部。
任北京市科技专家库评审委员、北京慢性病防治与健康教育研究会妇科肿瘤专委会委员、北京癌症防治学会妇科肿瘤精准诊疗专委会青年委员、医学参考报妇产科专刊青年编委。
参考文献：
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