问题一：新辅助内分泌治疗的最佳疗程

 

NET的最佳疗程至今尚未明确。在早期NET的研究探索中，大部分的临床研究都是选取3-4个月作为治疗疗程。随着研究深入，越来越多的研究发现，更长时间的持续内分泌治疗能够使肿瘤体积进一步减小，并增加保乳率和pCR率。Fontein等分析了102例绝经后HR阳性的乳腺癌患者，随机接受依西美坦6个月或3个月的NET，平均肿瘤体积由开始的31.3 mm分别减小为16.7 mm和23.0 mm，临床缓解率（ORR）分别为68.3％和58.7％，保留乳房率（BCS）分别为61.8％和70.6％[7]。另外四项研究[8-11]将NET的疗程延长至12个月，ORR可达到76.8%-95%，BCS也达到45-87.5%；其中一项单中心研究[8]发现，治疗4月时pCR率仅为2.5%，治疗8月时pCR率为5%，而延长治疗至12月时pCR率可以达到17.5%，与新辅助化疗的pCR率相当。治疗疗程不足可能是既往NET临床研究pCR率低的原因。但是延长NET疗程可能会增加复发风险，这也是限制延长NET的一个重要因素。针对这一点，也有研究表明，NET期间患者进展率相对较低，且延长治疗并没有显著增加进展比率。在一项依西美坦NET的研究中，4个月时的进展率7.7%，继续延长治疗至6个月，进展率也仅为8%[12]。2015年St．Gallen会议上，87.9％专家认为绝经后激素受体阳性患者应该合理地选择新辅助内分泌治疗，其中有42.9％专家建议新辅助内分泌治疗的最佳持续时间为4～8个月或直到获得最佳临床缓解率为止[13]。但对于不同患者，不同治疗药物及不同肿瘤类型所需的治疗时间也不能一概而论，另外如何评估最大缓解也没有统一的标准，最佳用药时间仍然需要更多临床研究数据支持。

 

问题二：新辅助内分泌治疗的获益人群选择

 

筛选新辅助内分泌治疗适宜人群的传统指标主要是ER的表达情况。Allred评分是结合了ER阳性细胞的染色比例和强度的量化指标，已经广泛应用于临床研究中。为了达到最大的反应率，大部分NET临床研究入组的患者都是ER表达在50%以上或Allred评分在6分以上的患者，这可能会漏掉一部分ER低表达但同样适合NET的患者。在P024研究中[14]，ER表达水平不足10%的患者也可以从来曲唑的治疗中获益；然而，对于ER高表达的患者，也并非所有患者都对NET具有良好的反应性。因此，还需要更加精准的标记物来筛选适宜人群。

 

对于ER+的患者，基因检测可以预测辅助化疗的获益和患者的预后，并得到多个权威指南的推荐。近年来，基因检测也开始应用于新辅助治疗的患者筛选。TransNEOS研究[15]入组了295例ER阳性+、HER2-的淋巴结阴性绝经后乳腺癌患者，使用21基因复发评分（RS）评分作为人群筛选工具，结果显示低RS组对NET的反应性和NET后BCS率显著高于高RS组（RS＜18，临床反应率54%，BCS率79%）。另一项来自Bear等人的研究[16]，入组ER+、HER2-浸润性早期乳腺癌且不适合进行BCS的患者进行RS检测，患者RS<11进行NET，RS>25接受NCT，RS在11-25则随机分至NET或者NCT。结果显示，四组的BCS率没有显著差异，在RS 11-25的患者， NCT患者无一获得pCR，提示对于RS≤25的患者，NET可能是更为有效的策略。12基因（EndoPredict®）在NET的适合患者选择上也进行了相关的研究[17]，结果显示12基因低分子评分 (MS) 的肿瘤不太可能获益于 NCT，而高MS的肿瘤对NET有抗药性。然而，基因检测的模型主要是用于预测化疗的获益，既往并没有预测内分泌治疗获益的基因检测模型。近期的一项研究[18]以雌激素受体通路活性评分（ERPAS）作为预测NET获益的预测指标，ERPAS整合了27个ER通路上的靶基因，并在三项新辅助内分泌治疗的研究（Edinburgh、TEAM Ⅱa和NEWEST）中进行了有效性评估。结果显示，基线时有1/3的ER+的患者ER通路并不活跃，在治疗前ERPAS高的患者，对NET有更好的反应性，治疗2周后ERPAS较基线下降幅度也更大。未来，ERPAS可能会成为筛选NET耐药人群的一个有效指标，也期待有更多的预测模型助力精准NET获益人群的筛选。

 

问题三：新辅助内分泌治疗的疗效预测指标

 

pCR是新辅助化疗疗效评价的重要指标，但对于ER+、HER2-乳腺癌患者，无论是NCT还是NET达到pCR的患者比例均较小，而且pCR在判断ER+、HER2-乳腺癌预后方面的作用也较为局限。目前用于NET疗效预测的指标主要包括治疗期间和治疗后的Ki67水平和术前内分泌治疗预后指数（PEPI）。既往IMPACT、ACOSCG Z1031及POETIC研究[1，3，19]显示，治疗2周时Ki-67水平与无复发生存期（RFS）明显相关， Ki67＜10%可以预测更好的预后，而Ki67＞10则提示预后不良。PEPI创建于P024研究，是根据新辅助内分泌治疗后肿瘤大小、淋巴结状态、Ki67水平和ER水平进行量化评分得到，其预测预后的效力在IMPACT研究中得到了验证。此外，也有研究显示，PR＞50%与RFS和肿瘤特异性生存显著相关，并提出将PEPI和PR表达水平组合成PEPI-P评分[20]，可以提高预测的敏感性，但这个预测模型仍需要在大型的队列研究中验证。除了预测预后，治疗期间的Ki67和PEPI 0对后续治疗方案的选择也具有指导意义。在ACOSCG Z1031研究[3]中，PEPI 0分较非PEPI 0分的患者有更好的RFS，提示可以豁免化疗。在ADAPT伞状研究[21]中，NET治疗3周时的Ki67水平结合21基因RS评分去筛选后续不同治疗方案的敏感人群，可能会给未来新辅助治疗的临床实践带来更好的思路。

 

此外，一些其他基因位点，包括ZNF217、KRAS、CUL2、FAM13A、ADCK2、LILRA2、KRAS、 MMS19和IVD的表达水平也与ER+乳腺癌患者对NET的反应性相关[22-23]，目前还处在研究阶段。

 

未来展望

 

 

新型分子靶向药物在晚期乳腺癌患者中取得了优异的疗效，近年来也被引入到了NET领域，给新辅助内分泌治疗带来了更多的治疗选择。LORELEI研究[24]首次证实PI3K抑制剂联合新辅助内分泌治疗显著增加HR+、HER2-患者的临床缓解率（ORR），携带PIK3CA突变的人群治疗效果更好，毒性事件在可控范围内。在NeoMONARCH和PALLET研究[25-26]中，CDK4/6抑制剂联合新辅助内分泌治疗可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖，然而抑制肿瘤细胞增殖是否可以顺理成章地转化为患者更高的ORR和更好的生存，仍然需要更长时间的随访。在2020年ASCO会议上报道的FELINE研究[27]中观察到一个非常有意思的现象，联合CDK4/6治疗在D14C1时对Ki67的抑制未能维持到手术时，提示部分病人治疗期间出现了获得性耐药，但耐药机制仍有待进一步研究。

 

总结

 

 

对于ER+、HER2-乳腺癌患者，新辅助内分泌治疗作为一种低毒、高效的治疗方式，是一个非常有潜力、值得探索和研究的方向。尽管现阶段仍存在一些瓶颈式问题有待解决，但多项大型多中心临床研究将临床病理指标、基因检测等整合到试验设计中，并尝试探索和解决这些问题，也期待这些研究的结果可以给NET方案的选择带来更清晰的指引，跟患者带来更好的生存获益。

 

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CN-65781 Expiration Date: 29/09/2021

 

专家简介

 

范照青 教授

北京大学肿瘤医院乳腺癌预防治疗中心副主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国医师协会乳腺外科医师委员会常务委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组主任委员

中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常务委员、副秘书长

北京医学会乳腺疾病分会青年委员会副主任委员