郝春芳vs 石晶教授：BRCA1/2突变HR+HER2-晚期乳腺癌首选CDK4/6抑制剂还是PARP抑制剂？

郝春芳教授：我方观点是BRCA1/2突变HR+HER2-晚期乳腺癌首选CDK4/6抑制剂，主要从临床研究数据、指南与专家共识和理论基础三个方面进行论证。

BRCA1/2突变HR+HER2-晚期乳腺癌是有独立特征的较少比例人群，CDK4/6抑制剂和PARP抑制剂都是可选择的靶向治疗药物。但是，二者是在不同人群特征中开展的临床研究，尽管人群会有交叉，但治疗线次不同，对比治疗手段不同，获得结果不同，获批适应症也不同，更没有二者头对头的对比研究。从临床研究的间接对比可以知道，多项研究已经证实CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线和二线治疗中的卓越结果，不仅获得主要研究终点PFS的显著获益，同时还获得了多项研究中总生存的获益，奠定了CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌的优选地位，以及获批相应适应症。

PARP抑制剂的研究入组人群治疗线数偏后线，多针对二线及以上治疗失败人群，均是和化疗做对比研究，或单药，或联合化疗，达到主要研究终点PFS的优势。遗憾的是，PARP抑制剂尚没有获得OS的显著改善。另外，需要注意的是在PARP抑制剂相关研究的亚组分析中呈现出了不同的结果，OlympiAD研究发现PARP抑制剂在三阴性乳腺癌的PFS获益比HR+MBC更为突出，而EMBRACA研究中则呈现HR+患者获益更多。鉴于目前不同PARP抑制剂研究的亚组分析结果并不完全一致，仍需进一步探索PARP抑制剂的优势人群。PARP抑制剂获批的适应症强调，如果在gBRCA1/2突变的HR+MBC中，适用于既往内分泌治疗失败或者不适合内分泌治疗的乳腺癌。

通过临床研究数据的间接比较，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗优选。

其次，乳腺癌领域重要的治疗指南与专家共识也给予了一致的观点。ABC5明确指出目前尚不能确定gBRCA突变的HR+晚期乳腺癌患者PARP抑制剂和CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的最佳顺序，但是鉴于CDK4/6抑制剂已知的OS获益，90.2%的专家组成员建议其用于PARP抑制剂之前。2020年NCCN指南和CSCO指南在HR+晚期乳腺癌内分泌治疗适应症中，均一致推荐，不存在内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌，均可接受靶向联合内分泌治疗。CDK4/6抑制剂靶向治疗扩展和巩固了内分泌治疗的优选地位。

再次，理论基础的相关研究也为二者的治疗顺序及排兵布阵提供了新的思路。2019年发表的一篇文献中阐述了BRCA突变会降低对ER信号通路的调控作用，激活ER下游信号通路，同时对细胞周期的阻滞作用也会降低，促进细胞异常增殖（见参考文献）。基于这样的理论基础，提示BRCA突变的患者内分泌治疗敏感性可能会更高，更会从CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗中获益。2020年ASCO大会报道了一篇基于MONALEESA系列试验进行ctDNA分析进行预测CDK4/6抑制剂疗效潜在生物标志物的汇集分析。其亚组分析表明，存在BRCA1/2基因突变的患者更有可能从ribociclib联合内分泌治疗中获益，进一步佐证了理论假设。

对于这两种靶向药物用药次序问题，同样在今年 ASCO大会报道的TBCRC 048研究中初步提供了相关数据。该研究中75%为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，93%的患者既往应用过CDK4/6抑制剂。结果显示，奥拉帕利在gPALB2突变，既往应用过CDK4/6抑制剂治疗的9例患者中，有7例可以达到PR。体系sBRCA1/2突变患者PR也可以达到50%（4/10），其结果令人兴奋，验证了首选CDK4/6抑制剂治疗进展后，对于gBRCA1/2突变甚至体系sBRCA1/2突变的患者，奥拉帕利都可作为后续治疗继续获益。

综上所述，虽然目前尚无CDK4/6抑制剂和PARP抑制剂头对头的直接比较，但是鉴于CDK4/6抑制剂获得了PFS以及OS的优势，获得了指南一致优选推荐。CDK4/6抑制剂治疗失败后序贯PARP抑制剂也是一种可行的治疗策略。因此，在BRCA1/2突变HR+HER2-晚期乳腺癌中我会首选CDK4/6抑制剂。