中国肝癌领域研究进展——来自复旦大学附属中山医院的ASCO GI中国之声

编者按：1月15~17日，以虚拟形式召开的2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会上，复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科樊嘉院士、孙惠川教授等牵头的两项研究(ABSTRACT 304、346，报告者：孙惠川教授)，以及肝肿瘤内科任正刚教授等牵头的两项研究(ABSTRACT 280、281，报告者：陈漪教授)入选，以壁报形式展示了研究结果。现整理如下，与读者分享。

 

 

 

背景：抗血管生成药物和抗PD -1抗体联合治疗在不可切除肝细胞癌(uHCC)中显示出较好的抗肿瘤活性。然而，预测该联合疗法的疗效仍然是一个挑战。

 

方法：本研究包括2018年9月至2020年7月连续接受lenvatinib(仑伐替尼) (8 mg/d，不以体重为给药基础)和抗PD -1抗体作为一线全身治疗的uHCC患者，且至少进行了一次影像学肿瘤评估，由研究者根据改良的RECIST标准，每2个月(±2周)进行影像学评估。在最佳总体反应评估中，将评估结果分为具有影像学反应(完全缓解或部分缓解)或非影像学反应(疾病稳定或疾病进展)。基线期和治疗开始后2~3周对HCC血清肿瘤标志物进行检测，包括甲胎蛋白(AFP)和维生素K缺乏或拮抗剂ii(PIVKA-II)诱导的蛋白，并评估其与影像学反应的相关性。AFP或PIVKA-II基线值介于正常上限和试剂盒最大测量范围之间的患者可评估AFP下降或PIVKA-II下降。

 

结果：76例患者符合本研究入选标准。基线期AFP=400 ng/ml或PIVKA-II=400 mAU/ml与影像学反应无关(P=0.167和P=0.916)。在治疗开始后2~3周，51例患者可评估AFP降低；78.4%的患者出现AFP降低大于20%，51.0%出现甲胎蛋白降低>50%；AFP降低＞50%的患者影像学反应率高于AFP升高或AFP下降等于50%的影像学反应率(73.1% vs. 32.0%，P=0.003)(图1)。在57例可评估PIVKA-II下降的患者中，50.9%和35.1%的患者分别出现PIVKA-II下降＞20%和PIVKA-II下降＞50%。PIVKA-II下降大于50%的患者影像学应答率高于PIVKA-II增加或IVKA-II降低等于50%患者的影像学应答率(85.0% vs. 29.7%，P＜0.001)(图2)。AFP降低＞50%和PIVKA-II下降＞50%预测影像学反应，观测者操作特征曲线下面积分别为0.706(95%CI: 0.56~0.852；P=0.012)和0.752(95%CI: 0.621~0.883；P=0.001)。此外，AFP或PIVKA-II较基线升高20%的患者，影像学反应率较低(分别为0% vs. 57.4%，P=0.043；21.7% vs. 69.7%，P<0.001)。

 

图1. 治疗开始后2~3周后AFP的变化

 

图2. 治疗开始后2~3周PIVKA-II的变化

 

结论：联合治疗开始后2~3周，大多数患者的肿瘤标志物就会下降。治疗早期AFP或PIVKA-II下降或许可以作为接受联合抗血管生成和免疫治疗的uHCC患者客观缓解的预测因子。

 

 

背景：本研究旨在了解我国肝细胞癌术后患者辅助治疗决策的影响因素。

 

方法：采用问卷调查(https://pro.wenjuan.com/t/jUZFU)，对中国27家医院在过去2年内接受肝细胞癌手术切除的患者进行调查。以电话或网上收集方式获取患者反馈。调查内容包括三个方面：辅助治疗决策、治疗方案的选择以及复发风险对接受辅助治疗意愿的影响。对于每个领域，要求患者识别决策者，并对影响因素从1(无影响)到7(高影响)进行打分。平均得分为6~7分的因素为有影响因素，而得分为5分的因素为无影响因素。采用描述性统计来对研究结果进行报告。本研究经中山医院伦理委员会批准并获得患者知情同意。

 

结果：共计获取2220例有效应答(其中2183例来自中山医院，37例来自其他26家医院)；受访者75%为男性，60%的受访者年龄在50~70岁之间，50%的受访者家庭月收入为5000元人民币(~$740 USD)。受访者中，62%接受了辅助治疗：56%接受了全身治疗(化疗、酪氨酸激酶抑制剂、免疫治疗和中药)，27%接受经动脉化疗栓塞(TACE)联合全身化疗，17%接受TACE单独治疗。大多数受访者(75%)认为医生是辅助治疗使用和治疗方案选择的决策者。38%没有接受辅助治疗的受访者中，90%认为原因是“医生推荐”。当患者是决策者时，影响辅助治疗和治疗方案选择的因素根据影响力从大到最小依次为疗效(预防肿瘤复发)、报销状况、治疗副作用和费用。患者接受辅助治疗的意愿受预测复发风险的影响；对于估计存在2年复发风险率＞10%和＞30%受访者中，分别有40%和56%的患者认为其应该接受辅助治疗(图3)。

 

图3. 患者问卷调查结果

 

结论：大多数患者会接受辅助治疗，其中最常见的是全身治疗和TACE。手术切除的患者有强烈意愿通过辅助治疗减少术后复发。治疗决策中最重要的因素为医生意见，其次是经济因素。当患者是决策者时，最大的影响因素是治疗效果，其次是报销情况。

 

 

 

背景：仑伐替尼已成为不可切除肝细胞癌(u-HCC)患者的一线治疗药物。虽然8 mg/d或12 mg/d为根据体重计算的标准起始剂量，但不良事件(AEs)发生率高，导致患者服药剂量减少，限制其在临床中的应用。临床上通常采用多种给药剂量计划以减轻患者服药毒性。本研究旨在评估仑伐替尼两种给药策略的安全性和抗肿瘤活性。

 

方法：本研究纳入2018年4月至2019年7月接受仑伐替尼治疗u-HCC的患者。剂量递增策略如下：开始剂量4 mg/d口服，每两周递增一次(常见的不良事件一般在给药后2周内发生)，每4 mg递增一次，若未发生显著的药物相关不良事件(不超过2级)，最终根据体重增加8 mg或12 mg。采用标准剂量策略(根据体重口服8/12 mg/d)的患者作为对比组纳入分析。根据RECIST 1.1标准评估客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。记录药物减量率，根据CTCAE 5.0评估治疗相关不良事件(TRAE)。

 

结果：共纳入56例患者(剂量增加组37例，标准剂量组19例)。剂量递增组和标准剂量组平均体重分别为64.79±1.66 kg和58.76±2.45 kg，BCLC 分期为C的比例分别为51.4%和63.2%，Child-pugh B期比例分别为16.2%和5.3%。两组间基线人口统计学参数具有可比性(P>0.05)。两组有效率(32.43% vs. 42.1%，P=0.335)、疾病控制率(86.4% vs. 84.2%，P=0.686)和PFS (P=0.631)无显著性差异。达到全剂量(通过体重确定)的患者比例也相似(48.6% vs. 63.2%，P=0.399)。标准剂量组的减量率明显高于剂量递增组(36.8% vs. 13.5%，P=0.044)(图4)。虽然两组3~4级不良事件无差异(P=0.083)，但标准剂量组(36.8%，7/19)发生3~4级AEs的趋势高于剂量递增组(16.2%，6/37)。

 

图4. 仑伐替尼两种给药策略的安全性和抗肿瘤活性

 

结论：剂量递增策略可能是延长仑伐替尼治疗期的替代方法，疗效可观且耐受性更好。后续仍需获取更多的数据以证实剂量递增策略的长期疗效和安全性。

 

 

背景：TACE和仑伐替尼均显示可以延长不可切除HCC患者的总生存期，联合使用也可能改善临床结果，因此在临床实践中得到广泛应用。然而，将仑伐替尼加入TACE最佳时机尚不明确。本研究旨在评估两种联合策略结合时机的有效性和安全性。

 

方法：2018年11月至2020年6月，79例患者接受仑伐替尼联合TACE治疗。随访2个月以上的患者纳入分析。分为早期联合组(首次TACE术前或术后加用仑伐替尼)和晚期联合组(至少两次TACE术后加用仑伐替尼)。根据RECIST 1.1标准评估肿瘤反应和无进展生存期(PFS，从仑伐替尼用药第一天到进展或死亡的时间)。基线期、后续每2个月对肝功能评估一次。根据CTCAE 5.0记录联合治疗期间的不良事件(AEs)。

 

结果：最终纳入48例u-HCC患者。所有患者的中位随访时间为9.3(5.3~14.3)个月。两组患者基线特征相似。早期联合组(n=22)和晚期联合组(n=26)平均年龄分别为65±9.7岁和61±11.6岁(P=0.2)，BCLC期C型HCC分别为59%和54%(P=0.89)， Child-Pugh A比例分别为81.8%和77%(P=0.73)。48例患者客观有效率(ORR)为22.9%。两组患者缓解率(18.2% vs. 26.9%，P=0.51)和疾病控制率(90.9% vs. 92.3%，P=1.00)方面无显著性差异。早期联合组的中位PFS明显长于联合晚期组(14.5 vs. 8.9个月；P=0.048)。两组患者的安全性相似。3~4级不良事件3例(13.6%)，2例(7.7%)(P=0.65)(图5)。

 

图5. 两种联合策略结合时机的有效性和安全性结果

 

结论：本研究为首个针对仑伐替尼联合TACE治疗u-HCC患者时机选择的回顾性研究。对于mPFS较长的u-HCC患者，早期联合策略可能是更好的选择。