编者按：DESTINY-Breast04研究为HER2低表达晚期乳腺癌提供了有效的治疗方案，并开启了“三元化”的抗HER2治疗格局。T-DXd将如何影响HR阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）的临床实践，并进一步扩大治疗的获益人群？在近日举行的2023年南北汇·第五届中华乳腺肿瘤论坛上，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授与我们分享了他的真知灼见。邵教授表示，DESTINY-Breast04研究是一项具有里程碑意义的研究；TNBC的“复旦分型”也进一步探讨了HER2低表达患者的分型和治疗；此外，Trop-2等新靶点的ADC正在加速研发中，邵教授领导国内参与的国际多中心3期TROPION-Breast02研究，则将为TNBC患者带来新的一线治疗选择。

 

HER2低表达乳腺癌大约占总体乳腺癌的45%～55%^[1]。传统的大分子单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对此类肿瘤的治疗效果甚微。长期以来，HER2低表达乳腺癌被归入HER2阴性乳腺癌，包括HR+/HER2-和三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗序列中。在传统定义的TNBC中，大约有30%为HER2低表达^[1-2]。尽管PARP抑制剂、免疫检查点抑制剂在TNBC中取得不少突破，但受到BRCA突变和PD-L1表达的限制，化疗失败的患者生存获益仅有几个月，亟需开发新的治疗方案以改善患者预后。

 

 

T-DXd是第三代抗体偶联药物（ADC），是由曲妥珠单抗通过可裂解的四肽连接子，与具有高活性的拓扑异构酶I抑制剂DXd偶联而成，药物抗体比高达8:1，而且具有抗肿瘤“旁观者效应”。这些药物作用机制的改进，使得T-DXd不仅已经成功取代T-DM1成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准，而且在HER2低表达晚期乳腺癌中也展现了积极的抗肿瘤活性。DESTINY-Breast04研究是第一个针对HER2低表达乳腺癌治疗成功的3期临床试验，结果显示达到主要终点，对于经过1~2线化疗（包括内分泌难治性患者）的HR+/HER2低表达患者，T-DXd可相较于医生选择的化疗显著改善PFS（HR 0.51，95%CI：0.40~0.64；P＜0.0001）；在ITT人群（HR 0.50，95%CI：0.40~0.63；P＜0.0001）、HR-患者（HR 0.46，95%CI：0.24~0.89）中，疾病进展风险分别降低50%和54%；ITT、HR+和HR-患者OS也有一致获益[3]。

 

虽然包括TNBC（HR-/HER2低表达）在内的全人群PFS和OS并非主要研究终点，但在统计学设计中，ITT人群的PFS和OS参与了一类错误控制，因此全人群的PFS和OS获益具有统计学效力；另外，该研究中HR-患者样本量为60例，大约占ITT人群的11.1%，这与HR-/HER2低表达的流行率是一致的。基于此，FDA批准T-DXd用于经过治疗的不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌的相关适应症中，包括了HR+和HR-患者；最新版（2023 v1）的NCCN指南也T-DXd作为晚期TNBC二线治疗的优选方案[4]。

 

邵志敏教授指出，DESTINY-Breast04研究是乳腺癌治疗历史上一个重要的里程碑，不仅打破了抗HER2治疗的“二元化”格局，也为TNBC这一难治性乳腺癌提供了新的治疗选择。随着T-DXd进入临床实践，我们需要进一步解决肿瘤异质性对HER2诊断一致性的影响、HER2 IHC 0和1+的精准区分等问题，从而在TNBC中发现更多HER2低表达的患者，受益于T-DXd治疗。DESTINY-Breast06研究将也将聚焦HER2低表达晚期乳腺癌患者，入组患者相对更靠前线；而DESTINY-Breast08研究则将探讨不同T-DXd联合治疗方案。期待这些研究能够为HER2低表达TNBC患者的治疗带来更多循证医学证据。

 

 

TNBC是一类异质性较强的肿瘤，也被称为“垃圾桶”；由于缺乏治疗靶点，患者的预后较差、死亡率较高，也被认为是最致命的乳腺癌。邵志敏教授团队绘制了全球最大的TNBC基因图谱，并提出了“复旦分型”：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES）^[5]。在“复旦分型”中，根据免疫组化和基因检测结果精准选择靶向或免疫治疗，开展了FUTURE“伞式”研究，结果显示总体人群的ORR为29%，其中A组（LAR且存在HER2突变）患者的ORR达到了100%。

 

△三阴性乳腺癌“复旦分型”

 

随着T-DXd相关研究取得的突破，HER2低表达乳腺癌越来越受到关注。邵志敏教授团队在“复旦分型”的基础上，进一步揭示了HER2低表达TNBC的组学特征，确定了三个亚组：基底细胞型（BSL）、受体酪氨酸激酶相关（TKR）和间充质干细胞型（MSL）^[6]。其中，TKR亚组存在HER2激活和下游MAPK信号转导，对ADC抗HER2治疗具有一定的疗效，但经过TKI预处理可抑制HER2信号转导、反馈环诱导无功能HER2的累积表达，从而增加ADC的抗HER2治疗敏感性。此外，BSL亚组可能对mTOR抑制剂和mTORC1通路抑制有效；MSL亚组对Bortezomib和CSCs通路抑制有效。

 

△HER2低表达TNBC的“复旦分型”

 

邵志敏教授指出，T-DXd是基于DXd-ADC平台研发的靶向于HER2的新型ADC，由于药物机制的升级，使其在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌中展现了积极的治疗效果和安全性，改变了乳腺癌的治疗格局；同时，也证实了DXd-ADC平台技术的成熟。目前，DXd-ADC平台还有靶向于Trop-2、HER3、BH-7等不同靶点的新型ADC。Trop-2是当前ADC研发的另一个热门靶点，靶向于Trop-2的Dato-DXd（DS-1062a）已经展示了积极的抗肿瘤活性，1期TROPION-PanTumor01研究显示，Dato-DXd治疗晚期TNBC和HR阳性乳腺癌的ORR分别为31%和27%^[7-8]；2期BEGONIA研究中，Dato-DXd联合度伐利尤单抗用于未经治疗的晚期TNBC，ORR为73.6%^[9]。

 

值得关注的是，3期TROPION-Breast02将入组不适用PD-1/PD-L1抑制剂的局部复发无法手术或转移性TNBC患者，给予Dato-DXd或医生选择化疗（TPC）一线治疗^[10]，主要终点是PFS和OS。这项国际多中心研究中，邵志敏教授将作为中国Leading PI，领导复旦大学附属肿瘤医院等30家中国大陆的中心参与其中。期待该研究能够获得积极结果，为晚期TNBC患者带来更有效的治疗方案，并改变国内外TNBC的治疗格局。

 

 

T-DXd开启了“三元化”的抗HER2治疗时代，将有不少HR-/HER2低表达的TNBC可从T-DXd治疗中获益；随着T-DXd对乳腺癌临床实践的改变，TNBC“复旦分型”进一步加入了HER2低表达的精准分型，包括BSL、TKR和MSL等三种亚型，期待未来能进一步探索不同的精准治疗方案；此外，靶向于Trop-2的Dato-DXd在TNBC也展现了积极的抗肿瘤活性，3期TROPION-Breast02或将提供新的TNBC一线治疗方案。

 

参考文献：

 

[1]Tarantino P，Hamilton E，Tolaney SM，et al.HER2-Low Breast Cancer:Pathological and Clinical Landscape.J Clin Oncol.2020;38(17):1951-1962.doi:10.1200/JCO.19.02488

 

[2]Miglietta F，Griguolo G，Bottosso M，et al.Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer.NPJ Breast Cancer.2021 Nov 24;7(1):149.

 

[3]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®).Breast Cancer，Version 1.2023—January 27，2023

 

[4]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690

 

[5]Jiang YZ，Liu Y，Xiao Y，et al.Molecular subtyping and genomic profiling expand precision medicine in refractory metastatic triple-negative breast cancer:the FUTURE trial.Cell Res.2021;31(2):178-186.doi:10.1038/s41422-020-0375-9

 

[6]Lie Chen，et al.Multi-omics profiling of HER2-low breast cancer reveals clinically relevant subgroups and therapeutic pathways.2022 SABCS.Abstract P1-11-06.

 

[7]Meric-Bernstam F，Krop IE，Juric D，et al.Phase 1 TROPION-PanTumor01 Study Evaluating Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)in Unresectable or Metastatic Hormone Receptor-Positive/HER2-Negative Breast Cancer.2022 SABCS.PD13-08.

 

[8]Bardia A，et al.Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)in Advanced Triple-Negative Breast Cancer(TNBC):Updated Results From the Phase 1 TROPION-PanTumor01 Study.2022 ASCO.P6-10-03.

 

[9]Schmid P，et al.Dato-DXd+durvalumab as 1L treatment for unresectable locally a/mTNBC:updated results from BEGONIA arm 7.2022 ASCO.PD11-09.

 

[10]http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml

 

邵志敏教授

复旦大学肿瘤研究所所长、乳腺癌研究所所长

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任兼大外科主任

《中国癌症杂志》主编

首批教育部“长江学者计划”特聘教授

国家杰出青年基金获得者

中国抗癌协会靶向治疗专业委员会主委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主委

第八届亚洲乳腺癌协会主席

St.Gallen乳腺癌大会专家团成员