目前在化疗患者中，使用便捷和更高成本效益的硫培非格司亭等PEG-rhG-CSF（长效G-CSF）比短效G-CSFs更常被用于FN的一级预防。硫培非格司亭可以保障化疗患者的安全和足剂量足疗程治疗，从而降低感染和死亡风险，最大限度地发挥化疗药物的治疗作用，提高癌症患者的总生存期。
编者按：近年来，靶向治疗、免疫治疗等取得巨大的进展，肿瘤已进入慢病管理时代。但是，化疗仍在肿瘤的治疗中占有重要地位[1，2]。为提高患者的生活质量，治疗相关不良反应的管理正是亟需重视的重要方面。化疗导致的中性粒细胞减少症是一种常见的副作用，也是感染相关发病率和死亡率的主要危险因素[3]。预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可降低粒细胞减少性发热（FN）等发生风险。目前在化疗患者中，使用便捷和更高成本效益的硫培非格司亭等PEG-rhG-CSF（长效G-CSF）比短效G-CSFs更常被用于FN的一级预防。硫培非格司亭可以保障化疗患者的安全和足剂量足疗程治疗，从而降低感染和死亡风险，最大限度地发挥化疗药物的治疗作用，提高癌症患者的总生存期。然而，由于每个人的生活习惯和经历不同，接受化疗的患者可能对G-CSF的预防性使用有不同的选择。或出于费用考虑，有的患者认为自己现在啥感觉也没有，化疗对自己没有影响，拒绝预防性使用G-CSF。这样的选择是否合理呢？本文将从成本效益角度分析G-CSF的预防性使用的合理性。
升白针可预防FN的发生
化疗导致的中性粒细胞减少（chemotherapy-induced neutropenia， CIN）和粒细胞减少性发热（febrile neutropenia， FN）会增加侵袭性感染的发生风险，可能会引起治疗费用的增加、抗生素的使用、住院时间的延长、化学药物的减量或延迟，严重者可导致感染性休克、脓毒综合征等危及生命的并发症，甚至导致患者死亡[4，5]。
为了抵消CIN的负面影响，使用短效和长效G-CSF来增强中性粒细胞的增殖、分化和成熟[6]，从而降低中性粒细胞减少的持续时间和严重程度，以及FN的发病率和感染相关的死亡率。已有研究[7]表明，短效G-CSF（rhG-CSF）和长效G-CSF（PEG-rhG-CSF）均能降低FN的发生率。中国临床肿瘤学会推荐将G-CSF作为FN发生率≥20%的化疗方案的一级预防用药。FN的一级预防是指首次使用具有骨髓抑制的化疗药物后24～72小时使用G-CSF，以预防FN的发生。在肿瘤化疗周期预防性使用G-CSF可降低FN的发生风险。
《中国肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2023版）》推荐以下情况推荐使用G-CSF进行一级预防：（1）接受FN高危化疗方案的患者；（2）接受FN中危化疗方案的患者如果伴有≥1个患者自身风险因素（患者自身因素主要包括：①年龄＞65岁且接受全量化疗；②既往接受过化疗或放疗；③持续中性粒细胞减少症（＞10ｄ）；④肿瘤侵犯骨髓；⑤近期手术和（或）开放性创伤；⑥全身体能状况较差，合并其他疾病，如肝（血清胆红素超过正常值２倍以上）、肾（肌酐清除率≤50 ml/min）、心、肺、内分泌等基础疾病；⑦营养状况差；⑧慢性免疫抑制状态，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的长期免疫抑制等；⑨晚期疾病。）；（3）接受根治性或辅助性化疗的患者，为保障化疗剂量足量进行；（4）接受辅助或根治性剂量密集方案化疗的患者，如尿路上皮癌接受新辅助剂量密集MVAC方案（氨甲喋呤+长春花碱+阿霉素+顺铂）、高危乳腺癌接受剂量密集AC-T方案（多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇）等。
当前指南推荐PEG-rhG-CSF是比rhG-CSFs具有更高依从性的治疗方法[1]。与短效制剂rhG-CSFs相比较，长效制剂PEG-rhG-GSF的优势在于1个化疗周期仅需要使用1次，每次6mg，用药具有便捷性，有助于提高患者依从性，进而保障患者安全及化疗足剂量足疗程实施，从而降低患者感染和死亡风险、最大限度地发挥化疗药物的治疗作用，进而提高癌症患者5年生存率。短效G-CSF主要用于病情紧急和短期住院患者[8]。
预防性使用升白针的成本效益分析
研究一
美国的一项研究[9]评估了接受全身化疗的癌症患者三种治疗方案的成本效益（以质量调整时间天[QALDs]的成本来衡量）：不预防性使用G-CSF、化疗后7～12天内每天使用短效G-CSF、长效G-CSF每周期给药一次（图1）。从社会角度出发，根据治疗FN的标准临床实践，开发了一种成本效用模型，即立即住院或门诊治疗。住院的直接医疗费用估算来自115个美国医疗中心报告的数据。间接医疗成本、生产力成本和效用等基于已发表的文献。考虑误工成本（假定每住院一天就损失8小时有薪工作时间，每小时18美元）和交通成本（每次门诊就诊或住院的交通成本为14美元）。敏感性分析和95%的置信区间是基于蒙特卡罗模拟。
图1. 不同组患者治疗流程图
可获得24687例FN住院存活患者和1437例FN住院期间死亡患者的费用数据。存活患者的每天平均估计住院费用为1984美元(SD $1040， N=24687)，死亡患者的每天平均估计住院费用为3139美元(SD $2014， N=1437)。在基线条件下，长效G-CSF组胜过短效G-CSF组和无G-CSF组，长效G-CSF组的预期成本和效益分别为3058美元和12.967QALDs，短效G-CSF组分别为5264美元和12.698QALDs，无G-CSF组的分别为4203美元和12.361QALDs（表1，图2）。这一成本效用分析提供了强有力的证据，证明长效G-CSF不仅具有成本效益，而且在大多数常见的临床和经济环境中节省成本。预防使用长效G-CSF似乎具有临床和经济效益。ASCO指南目前也建议当接受FN风险≥20%的化疗方案治疗时，应该预防性使用长效G-CSF。
表1. 比较不同治疗方案的增量成本效益分析
图2. 蒙特卡罗模拟结果显示不同治疗方案成本-效益散点图
研究二
一项中国的真实世界研究[10]评估了PEG-rhG-CSF与rhG-CSF在中国中部地区II-IV期乳腺癌患者中的成本效益。研究者在Excel（Microsoft 2016）中建立了一个数学模型，以估计在两组接受化疗的II、III、IV期乳腺癌女性中，使用PEG-rhG-CSF与rhG-CSF作为一级预防措施的健康益处和成本。研究者生成了两个马尔可夫模型，一个跟踪化疗周期和中性粒细胞减少相关并发症（FN和感染）（模型1），另一个捕获RDI（reduced dose intensity，剂量强度降低）对长期生存的影响（模型2）（图3）。
图3. 模型结构。(A)模型1:化疗马尔可夫模型；(B)模型2:化疗后马尔可夫模型
所有患者的平均年龄为45岁，给药后处于“化疗”状态，每个化疗周期第2天给予G-CSF（PEG-rhG-CSF或rhG-CSF）。治疗费用是医疗服务的实际收费，从中国医疗体系的角度估计，以人民币计价。接受治疗后，患者要么转变到化疗相关并发症的状态，要么保持目前的健康状态。费用数据包括化疗住院期间的全部直接医疗费用，包括药费、检查费、化验费、住院费、护理费等。进行倾向性评分匹配（PSM）以克服回顾性偏倚。配对后倾向得分均值PEG-rhG-CSF组为0.52，rhG-CSF组为0.49。同时，将PSM调整后的平均年龄和平均成本等数据分析结果作为马尔可夫模型的关键输入值。
此研究回顾性收集选定医院926例接受PEG-rhG-CSF预防性治疗的患者和898例接受rhG-CSF预防性治疗的患者的数据。在该主要队列中，长效（PEG-rhG-CSF）组的平均住院时间比短效（rhG-CSF）组多2天（长效组平均10.47±7.47天，短效组平均8.95±7.88天；P＜0.01），可能是由于长效组更多的患者在化疗后接受了根治性手术治疗，所以平均住院时间较长（长效组的手术率更高，长效组为52.9%，短效组为40%），且每次住院总费用较高（长效组平均￥17，079±￥3，084，短效组平均￥14，086±￥335;P＜0.01）。倾向性评分匹配后，两组各纳入852例患者。长效组的平均住院时间也比短效组多2天。单次住院总费用相对较低（长效组平均￥15，909±￥4，960，短效组平均￥13，097±￥2，968）。
在此项真实世界研究的第一个化疗模型中，与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF与中性粒细胞减少性发热（FN）（每1000例治疗患者中19例比61例）、感染（每1000例治疗患者中24例比83例）和死亡（每1000例治疗患者中2例比8例）的发生率减少相关，但成本较高（每例治疗患者增加36元）。化疗后模型显示，与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF可带来更高的质量调整生命年（QALYs） (11.695 vs 11.516)（表2）。
表2. 成本效益分析结果
敏感性分析显示，PEG-rhG-CSF成本对增量成本的影响最大，增量QALYs对RDI＜85%的风险非常敏感（图4）。与rhG-CSF相比，PEG-rhG-CSF的成本效益概率为66%，支付意愿（WTP）阈值为72，371 元/QALY。根据这项基于真实数据的经济评估，相对于rhG-CSF， PEG-rhG-CSF可能被认为是中国中部II-IV期乳腺癌患者更具成本效益的选择。
图4. 增量成本与QALY的单向灵敏度分析龙卷风图
研究三
一项Ⅲ期研究显示[11]（图5），在接受化疗的患者中，对比短效G-CSF的预防性使用，第二代PEG-rhG-CSF硫培非格司亭组4度中性粒细胞减少发生率相对降低35%、≥3度中性粒细胞减少的持续时间相对降低48%，有显著统计学差异。作为新一代 PEG-rhG-CSF，硫培非格司亭乳腺癌Ⅲ期注册研究结果显示，硫培非格司亭100 ug/kg与6 mg固定剂量第1个周期化疗后3级及以上中性粒细胞减少持续时间（主要研究终点）均非劣且优效于非格司亭[硫培非格司亭100ug/kg: 1.06 d(95% CI:0.65～1.26 d)；硫培非格司亭6mg: 1.23 d(95% CI:0.84～1.88 d)；非格司亭：2.06 d(95% Cl:1.66-2.45 d)；Ｐ＜0.001]（表3）。硫培非格司亭由于使用便捷、更具成本效益而被《中国肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2023版）》推荐。
图5. 研究设计流程图
表3. 最常报道的治疗药物相关不良事件
小结
肿瘤已进入慢病管理时代，化疗在肿瘤的治疗中占有重要地位，在为患者延长总生存期的同时，也会给患者带来毒副反应，损害患者的生存质量。在肿瘤患者接受化疗时，预防性使用G-CSF可降低粒细胞减少性发热等化疗药物的骨髓抑制性毒副反应的发生风险。
由于长效G-CSFs的便捷性和较高的成本效益，目前在化疗患者中，硫培非格司亭等长效制剂PEG-rhG-CSF比短效G-CSFs更常被用作化疗患者的FN一级预防。硫培非格司亭因优效于短效G-CSF，使得其具有更高的成本效益，更大程度保障患者安全及化疗足剂量足疗程实施，从而降低患者感染和死亡风险、最大限度地发挥化疗药物的治疗作用，保证化疗治疗效果。
2023年2月14日，硫培非格司亭获得CDE批准修订说明书，明确抗肿瘤药物给药后24小时即可使用，为国内唯一说明书规定可在给药后24小时使用的长效G-CSF，可极大地帮助患者减少用药等待时间和成本，减少病床负担，更进一步提高了预防FN的医疗服务的成本效益。硫培非格司亭是长效G-CSF的放心优选，可谓打开了肿瘤治疗药物安全管理和肿瘤规范治疗的新局面，为我国肿瘤患者克服长期治疗过程中遇到的血液学毒性的同时，还提高了医疗服务的成本效益。
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