百家泌闻丨薛蔚、金百冶教授分享晚期前列腺癌治疗进展

编者按：尽管我国前列腺癌的发病率低于欧美国家，但发病率增长趋势明显，且初诊中晚期患者比例高，5年生存率与欧美国家差距仍较大。近年来，晚期前列腺癌的综合治疗发生了许多突破，新型内分泌治疗（NHT）不断向前拓展，各类靶向、免疫、核素治疗丰富了治疗选择和联合策略。本期“百家泌闻”栏目，我们邀请上海交通大学医学院附属仁济医院薛蔚教授、浙江大学医学院附属第一医院金百冶教授分享晚期前列腺癌的研究进展和实践经验。

 

 

目前，转移性去势敏感性前列腺癌（mHPSC）是晚期前列腺中较为常见的类型，此类患者仍处于激素敏感阶段，预后相对于其他晚期疾病要好一些；其首选治疗策略是在雄激素剥夺治疗（ADT）的基础上联合其他治疗，包括化疗、新型内分泌治疗（NHT）、核素治疗、放疗、手术等。目前，临床实践或指南推荐主要根据肿瘤负荷进行分层^[1]，不同NHT用于低瘤负荷和高瘤负荷的循证医学证据有所不同。总体上，ADT＋NHT已经成为mHSPC的首选药物治疗，可及性不好的患者可考虑ADT联合化疗；局部治疗对改善患者预后仍有价值，仍是部分低瘤负荷、寡转移mHSPC患者的治疗选择。

 

△mHSPC的治疗选择（来源：2023版CSCO PC指南）

 

薛蔚教授指出，ADT是mHSPC综合治疗的基础，联合雄激素阻断（CAB）能够达到最大程度雄激素全阻断，因此ADT＋NHT在临床上的使用逐渐由转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）向mHSPC提前，已经有多种NHT获得相关适应症。近年来，则有不少研究探索了更多的mHSPC强化治疗模式，在ADT＋NHT基础上的“三联”乃至“四联”方案。

 

大约在十年前，临床主要对高危mHSPC患者采取ADT联合化疗的强化治疗。从2022年开始报道的ARASENS、PEACE-1等3期研究已经证实了NHT＋ADT＋化疗的三联方案能够为mHSPC患者带来生存获益。例如，2022年发表于NEJM的3期ARASENS研究[2]显示，达罗他胺＋化疗＋ADT可相较于化疗＋ADT显著降低32.5%的死亡风险（NE vs 48.9个月，HR 0.675，P＜0.001），目前该三联方案也成为指南推荐方案，包括低瘤负荷和高瘤负荷患者。2023年ASCO大会则报道了PEACE-1研究联合放疗的研究结果^[3]，在标准治疗（ADT＋化疗）基础上联合阿比特龙和放疗的“四联”方案用于低瘤荷患者中，可显著降低50%的进展风险（rPFS HR 0.50），获益幅度大于“三联”疗法（HR 0.76）；尽管目前还没有OS改善（HR 0.98）。

 

薛蔚教授认为，“三联”或“四联”方案强化治疗整体上可以带来进一步的治疗获益，其中“四联”方案可能需要在获得OS阳性结果后才能够影响临床实践，毕竟联合治疗可能伴随毒副反应增加、治疗负担增加等问题。因此，未来需要探讨更加“精准”的强化治疗策略，筛选出优势获益人群。“目前，我们能够为患者提供的治疗手段非常丰富，并且更加提倡根据患者的具体情况，提供个体化的综合治疗决策。”薛蔚教授分享道。

 

这种个体化的综合治疗决策理念也体现在薛蔚教授的临床研究工作中。回首2023年，薛蔚教授团队继续深耕于前列腺癌精准诊疗的基础、临床和转化研究，取得丰硕的研究成果。首先，该团队聚焦于神经内分泌前列腺癌（NEPC）这一进展迅速、临床治疗较为棘手的特殊类型。2023年11月发表在《自然-通讯》（Nature Communications，IF=16.6）杂志上的研究^[4]解释了NEPC的致癌机制，RNA结合蛋白ELAVL3特异性上调发挥了重要作用，可能成为新的治疗靶点；另外，我们发表在《前列腺》（Prostate）杂志上的研究^[5]，则使用18F-FDG PET/CT来预测NEPC患者的预后，并描述肿瘤内葡萄糖摄取的有效性，这些研究将为NEPC的诊疗和新药研发提供依据。

 

第二，在前列腺癌诊断方面，当前学术界提出有大量低危前列腺癌甚至癌前病变的患者接受过度治疗，因此需要提供更加精准的诊断方法。薛蔚教授团队发表于《先进前沿》（Advanced Science，IF=15.1）的研究^[6]关注到前列腺癌筛查中“PSA灰区”人群，使用MoS2/MXene异质结构（一种高通量代谢指纹分析技术）检测尿液，曲线下面积（AUC）诊断能力提高至0.959，有望为“PSA灰区”人群提供了一种无创的精准诊断方法。

 

第三，在前列腺癌治疗方面，仁济医院每年的前列腺癌根治术手术量可达1500台，该团队基于大样本的病例资源，总结更多“仁济经验”，发表在国际期刊（Neurourol Urodyn）上的文章^[7]中，对机器人辅助根治性前列腺切除术（RARP）提出了仁济医院的“S.I.S技术”，即耻骨尿道悬吊（pubourethral suspension）、后壁强化（posterior wall intensification）和膀胱颈游离（bladder neck stripping），有助于改善患者尿控。“我们在前列腺癌诊疗的基础、临床和转化研究中还有很多持续的研究探索，期待未来能够有更多的研究成果与大家分享，造福更多前列腺癌患者。”薛蔚教授最后总结道。

 

 

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌的终末期阶段，预后较差，疾病情况也比较复杂，部分患者体能状态较差。金百冶教授指出，在mCRPC临床治疗决策时，需遵循以下治疗原则：（1）通过多学科团队（MDT）为患者提供个体化治疗决策；（2）根据患者体力状态、症状、疾病严重程度、病理特征和患者意愿等选择药物治疗方案，同时要考虑既往药物对激素敏感性转移性前列腺癌的治疗效果；（3）持续维持去势治疗；（4）在系统性治疗的基础上考虑支持治疗，如骨保护、止痛等；（5）定期进行疾病监测及疗效评估；（6）通过基因检测，为患者寻找潜在的治疗靶点。

 

在药物治疗方面，目前主要按照既往治疗方案进行分层选择^[1]。对于初诊或既往没有使用过NHT的mCRPC患者，ADT＋NHT已成为一线治疗标准，化疗及核素疗法也是一线方案，PARP抑制剂（PARPi，根据BRCA、HRD等基因突变）和免疫疗法则是可选方案。对于既往使用过NHT的患者，则可以选择化疗、PARPi、核素疗法等其他治疗，NHT跨线治疗、免疫治疗等也是可选方案。

 

△mCRPC的治疗选择（来源：2023版CSCO PC指南）

 

近年来，在ADT和NHT基础上，mCRPC有更多联合治疗策略的探索，包括联合PARPi、免疫检查点抑制剂、核素疗法等。金百冶教授进一步分享到当前的联合治疗研究进展。

 

首先，在NHT＋PARPi方面，PROpel研究^[8]显示，阿比特龙＋奥拉帕利组可相较于较对照组显著改善rPFS（24.8 vs 16.6个月；HR=0.66，P＜0.001），虽然ITT人群的OS（42.1 vs 34.7个月，HR 0.81，P=0.0544）没有显著改善，但在HRRm（HR 0.66）和BRCAm（HR 0.29）人群中OS有改善；此外，TALAPRO-2、MAGNITUDE等研究也证实了rPFS获益。前列腺癌领域还有一些新型PARPi也表现不错的应用前景，例如帕米帕利（Pamiparib）单药在mCRPC后线治疗的II期试验（NCT03712930）、帕米帕利联合阿比特龙新辅助治疗的II期研究（NCT05376722）正在开展中；也有帕米帕利联合PD-1单抗治疗实体瘤的研究显示了积极的抗肿瘤活性。其次，在NHT＋免疫治疗方面，2023年ESMO大会报道的3期KEYNOTE-641研究^[9]为阴性结果，帕博利珠单抗＋恩扎卢胺并不能较安慰剂组显著改善rPFS（10.4 vs 9.0个月；HR 0.98；P=0.41）和OS（24.7 vs 27.3个月；HR 1.04；P=0.66）。再者，在NHT＋核素疗法方面，2023年ESMO大会报道了2期ENZA-p研究^[10]显示了较为积极的初步研究结果，恩扎卢胺＋177Lu-PSMA-617治疗组的中位PSA-PFS显著优于恩扎卢胺单药组（13 vs.7.8个月；HR 0.43，P=0.00001）。这些联合研究的探索有望为mCRPC患者带来更多的治疗希望。

 

金百冶教授指出，无论是新型内分泌治疗，还是靶向治疗、免疫治疗、核素治疗，这些新型治疗都是ADT为基础，为患者提供持久、高效的药物去势，是其他新型疗法发挥疗效的基石。因此，在mCRPC的全程管理中，需要重视ADT的监测和管理，一方面是要关注疗效（比如PSA、血清睾酮水平等）、不良反应，另一方面要关注患者的治疗体验和耐受性。近年来，在“以患者为中心”的新药研发理念下，患者的治疗体验和治疗依从性越来越受到临床关注。我们希望患者能够积极配合好治疗，使其生存期得到延长，生活质量得到提高。

 

“药物创新应该包括‘新靶点药物’和‘新制剂和改良制剂’，后者的新药研发也越来越受到重视。”金百冶教授指出。2023年中国批准上市了全球首个戈舍瑞林微球制剂。相较于传统的植入制剂，微球制剂已经经过临床验证具有良好的疗效并且不良反应（尤其是注射反应）更小，可以显著提高治疗依从性。微球技术长期以来被欧美国家垄断，我国民族药企突破技术壁垒，自主研发的戈舍瑞林微球制剂，作为2.2类创新药物，代表了我国药物技术创新的“最高水平”。更令人欣喜的是，新版国家医保目录已公布，戈舍瑞林长效微球制剂名列其中，将为更多前列腺癌患者提供更好的ADT方案，带来更好的治疗体验。金百冶教授对创新治疗方案的研发寄予厚望，“我们也希望能够有更多民族企业专注于创新药物的研发，为中国乃至全球的前列腺癌患者提供更好的治疗方案。”

 

参考文献

 

1.中国临床肿瘤学会（CSCO）指南委员会.CSCO前列腺癌诊疗指南（2023版）.人民卫生出版社

 

2.Hussain M，Tombal B，Saad F，et al.Darolutamide Plus Androgen-Deprivation Therapy and Docetaxel in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer by Disease Volume and Risk Subgroups in the Phase III ARASENS Trial.J Clin Oncol.2023;41(20):3595-3607.

 

3.Prostate irradiation in men with de novo，low-volume，metastatic，castration-sensitive prostate cancer(mCSPC):Results of PEACE-1，a phase 3 randomized trial with a 2x2 design.Journal of Clinical Oncology 41，no.17_suppl(June 10，2023)LBA5000-LBA5000

 

4.Ji Y，Zhang W，Shen K，et al.The ELAVL3/MYCN positive feedback loop provides a therapeutic target for neuroendocrine prostate cancer.Nat Commun.2023;14(1):7794.Published 2023 Nov 28.

 

5.Shen K，Yu M，Ji Y，et al.18 F-FDG PET/CT imaging in neuroendocrine prostate cancer:Relation to histopathology and prognosis.Prostate.2023;83(12):1167-1175.

 

6.Xie S，Fei X，Wang J，et al.Engineering the MoS2/MXene Heterostructure for Precise and Noninvasive Diagnosis of Prostate Cancer with Clinical Specimens.Adv Sci(Weinh).2023;10(15):e2206494.

 

7.Song QX，Li J，Shen K，et al.The application of"S.I.S"technique improves long-term continence after robotic radical prostatectomy.Neurourol Urodyn.2023;42(3):650-661.

 

8.Final overall survival(OS)in PROpel:Abiraterone(abi)and olaparib(ola)versus abiraterone and placebo(pbo)as first-line(1L)therapy for metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC).Journal of Clinical Oncology，Volume 41，Number 6_suppl.https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.LBA16

 

9.Pembrolizumab(pembro)plus enzalutamide(enza)for patients(pts)with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC):Randomized double-blind phase III KEYNOTE-641 study.Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S954-S1000.10.1016/annonc/annonc1334

 

10.Enzalutamide and 177Lu-PSMA-617 in poor-risk，metastatic，castration-resistant prostate cancer(mCRPC):A randomised，phase II trial:ENZA-p(ANZUP 1901).Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S1254-S1335.10.1016/annonc/annonc1358