“肿瘤瞭望”于星海论坛会议现场，邀请北京大学人民医院王殊教授、山东大学齐鲁医院余之刚教授、青岛大学附属医院王海波教授、复旦大学附属肿瘤医院柳光宇教授共同观览I-SPY2.2研究亮点，探讨该研究对临床实践的参考价值。
编者按：2024年6月14日-16日，大连星海医学论坛第五届肿瘤综合治疗学术会议盛大召开，汇聚国内外前沿进展。在此前的ASCO大会上，I-SPY2.2研究结果公布，为优化乳腺癌新辅助治疗方案，探索免疫联合抗体偶联药物（ADC）的应用，寻觅升降阶梯策略提供了新的思路。“肿瘤瞭望”于星海论坛会议现场，邀请北京大学人民医院王殊教授、山东大学齐鲁医院余之刚教授、青岛大学附属医院王海波教授、复旦大学附属肿瘤医院柳光宇教授共同观览I-SPY2.2研究亮点，探讨该研究对临床实践的参考价值。
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肿瘤瞭望：I-SPY平台研究已经走过了14年，硕果累累。此次ASCO报道的I-SPY 2.2研究在设计层面有哪些创新亮点？
王殊教授：现在肿瘤领域的发展突飞猛进，基于丰富靶点的靶向药物开发是主流方向之一，给患者带来了很多获益。在此背景下，临床研究的设计它与优化更为重要。若仅凭传统的大宗随机对照方式，可能存在入组患者不足、推进缓慢等问题，难以迅速将药物推向临床；而I-SPY系列研究十四年带来临床研究设计的整体改进则非常令人瞩目，许多靶向药物都在该平台开展了小样本探索性分析。
I-SPY的最初设计是探索标准化疗联合新型药物的小样本研究是否具有潜在的Ⅲ期临床获益。它的统计学上设计就像中期的考试，可能会将高水平的病理完全缓解（pCR）等作为考察目标，顺利“毕业”后再推向下一步的大样本研究。随着分子分型理念的深入人心、免疫治疗的发展，I-SPY的研究设计也有了豁免化疗等相关领域的演进。
此次ASCO报道了I-SPY2.2研究的两个队列，一个队列采用了TROP-2 ADC Dato-DXd，另一个队列采用TROP-2 ADC联合免疫检查点抑制剂Dato-DXd+度伐利尤单抗（Durva）。该研究对治疗流程和预测指标均进行了优化，如通过影像学（MRI）和穿刺活检预测患者pCR可能性；还结合ADPAT系列研究的设计理念进行了适应性设计，及时根据患者的治疗反应调整治疗方案，比如在A阶段（Block A）采用不含化疗的靶向或靶免联合方案，在经治后若预测pCR可能性较高，则提前实施手术，否则就进入下一阶段（Block B、C）强化治疗。该研究A阶段显示Dato-DXd+Durva在Immune+人群取得了43%（20/47）的pCR，数据非常惊艳，是非常有望推向Ⅲ期临床研究的。另外，I-SPY系列研究的设计针对性强，具备开展分子生物学指标相关的转化研究的优势。I-SPY2.2研究在Charles M.Perou教授提出的乳腺癌三种分子亚型基础上进一步优化，引入了免疫相关指标（Immune）和DNA修复缺陷（DRD），以期遴选对免疫治疗反应更高的优势人群。
总之，现阶段我们希望更多患者能从近期疗效中取得pCR，进而从远期疗效中获得生存获益。I-SPY2.2研究不只从生物标志物、肿瘤发生机制层面对新药疗效予以推断，还从治疗反应性方面清晰界定了优势人群。分子靶标和治疗反应之间的结合尤为重要，I-SPY2.2引入了新的生物标志物和预测指标，恰如其分地为我们在该领域提供了更多探索机会。我相信未来I-SPY系列的整体研究设计将继续带来更多惊喜。
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肿瘤瞭望：I-SPY 2.2研究基于MRI与穿刺活检评估preRCB，再据此判断患者是否达到pCR并行手术。在临床实践中，您会采取固定的新辅助疗程吗？还是会基于上述影像学和病理活检手段来调整新辅助疗程？
余之刚教授：I-SPY2.2研究反映了人们对于美好事物无止境的追求。目前，新辅助治疗已经成为乳腺癌的标准治疗方式之一，不仅可以把不可切除变成可切除、不能保乳变为可保乳，还能够为术后强化辅助治疗提供更多生物学信息或治疗决策信息。
然而我们还面临着肿瘤异质性问题，包括空间异质性和时间异质性。空间异质性的存在会使病理检测无法充分说明肿瘤状况，导致固定的新辅助治疗方案可能无法完全实现pCR。时间异质性方面，随着药物的治疗，患者体内环境、肿瘤微环境都可能发生改变。寄望于单凭术前穿刺反馈上述变化是无法实现的，可能还需充分结合患者饮食起居、人种、影像学等多方面数据结果，通过数字孪生技术区综合评估，以解决异质性问题。I-SPY研究为我们提供了一个很好的思路，带来了新的希望。
在临床实践方面，我们在今年ASCO上发布了一篇壁报：对于HER2阳性乳腺癌患者，在经过两个周期新辅助治疗后，根据穿刺活检病理结果和血液学指标变化预测pCR可能性，从而为是否调整新辅助治疗方案提供了参考。需要注意的是，临床实践中务必要规范开展新辅助治疗，保障充足的治疗周期，还要使用MRI等手段辅助评估疗效。此外，我们还需要注重临床工作中对患者信息的采集，为未来的大数据处理去提供铺垫与帮助。
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肿瘤瞭望：I-SPY 2.2研究当前只有Dato-DXd＋度伐利尤单抗在Immune+亚型患者中达到“毕业门槛”。您如何看待该研究的疗效结果？以及如何看待基于RPS分型指导新辅助治疗方案？
王海波教授：I-SPY2.2研究的设计为临床工作提了更多思路，尤其在新辅助治疗的升阶梯、降阶梯方面。随着更多免疫治疗药物、ADC药物的问世，三阴性乳腺癌的免疫治疗逐渐成为可能。I-SPY2.2研究显示，对于Immune+人群，新型TROP-2 ADC Dato-DXd联合Durva取得了非常好的治疗效果，pCR率达到43%，模型预测pCR达到65%；对于激素受体阴性（HR-）人群，Dato-DXd联合Durva的pCR率为33%，模型预测pCR率为44%。理想的结果源于可靠的药物组合机制。Dato-DXd在药物抗体比方面进一步优化，具有更强的载药和旁观者效应。Dxd作为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂在既往的研究中显示了对于PD-L1等免疫治疗药物的增效作用，从而为Dato-DXd联合Durva方案的良好疗效奠定了基础。
I-SPY2.2研究的结果提示我们，未来对于三阴性乳腺癌，在新药蓬勃发展的背景下，可以探索ADC联合免疫治疗的方向，使患者豁免化疗，实现增效减毒。另外，该研究通过影像和病理的综合结果评估疗效，并据此精准指导后续治疗，是非常具有临床意义的。
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肿瘤瞭望：近年来，您和团队在基于分子分型体系建立乳腺癌的个体化新辅助治疗策略荣获上海科技进步二等奖。请您分享下主要研究成果以及您的个体化新辅助治疗经验。
柳光宇教授：今年ASCO会议上I-SPY2.2研究引起了广泛关注，我中心的研究在很多方面与该研究十分相似，比如在乳腺癌传统分型的基础上进行深入分析，找到新的治疗靶点，使治疗更精准。我们团队在邵志敏教授的带领下，正在探索乳腺癌全新亚分型，如三阴性乳腺癌的“复旦四分型”。以腔面型乳腺癌新的复旦分型为例，若想在免疫治疗、ADC、靶向药物等排列组合中于短期内寻求临床研究结果，新辅助治疗是一个非常好的平台。我们早在十多年前就关注到运用新辅助治疗的pCR、non-pCR进行新药筛选，只需要极少量的病例数、短期的疗程就能大致获得探索性的结果。由此看来，I-SPY2.2研究带来的新的治疗方案是非常具有前瞻性的。
如今，我们团队也希望通过类似的方式，建立复旦大学附属肿瘤医院的新辅助研究平台，让我院新辅助治疗的患者加入进来，从而助力我们开展新药筛选。譬如可以从药物的降阶梯处理开始，先选用毒性相对较小的药物开始尝试，再通过如I-SPY2.2的评估方法，比如乳腺PET技术和空心针穿刺结合预测疗效，若能得到相对较好的结果，则可以使患者避免高强度的新辅助治疗。另外一方面，这些方法还能预测出患者是否可以接受乳房、腋窝等部位的降阶梯手术。以上都是我们团队在新辅助方面正在开展的一些工作。
王殊教授
医学博士，主任医师
现任北京大学人民医院乳腺中心主任，博士生导师
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会（CSCO-BC)常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)常委
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
余之刚教授
山东大学第二医院副院长、乳腺外科主任，山东大学二级岗教授，博士生导师，泰山学者特聘专家
兼任山东大学乳腺疾病防治转化医学研究所所长，山东省乳腺疾病防治转化工程实验室主任，中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员兼秘书，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员，山东省预防医学会副会长，山东省医学会外科学分会副主任委员、乳腺外科学组组长，山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会主任委员，山东省抗癌协会乳腺肿瘤分会主任委员。
主持国家重点临床专科建设、国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目等项目，近五年科研经费两千余万元。多次荣获山东省科技进步奖等奖励，发表学术论文100余篇，荣获“山东省优秀科技工作者”、“济南市专业技术拔尖人才”等称号。
王海波教授
教授、博士生导师
青岛大学附属医院乳腺病医院院长，乳腺诊疗中心主任
青岛大学实体肿瘤临床转化研究院院长
中国临床肿瘤协会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医师协会微无创委员会乳腺分会副主任委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
山东省康复医学会乳腺疾病分会主任委员
山东省抗癌协会乳腺癌分会副主任委员
青岛市医学会乳腺专业分会主任委员
柳光宇教授
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任医师，行政副主任
上海市协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业第九届委员会常委
《中华转移性肿瘤杂志》、《中华内分泌外科杂志》和《中国癌症杂志》编委