编者按：2024年6月14日-16日，大连星海医学论坛第五届肿瘤综合治疗学术会议盛大召开，汇聚国内外前沿进展。在此前的ASCO大会上，I-SPY2.2研究结果公布，为优化乳腺癌新辅助治疗方案，探索免疫联合抗体偶联药物（ADC）的应用，寻觅升降阶梯策略提供了新的思路。“肿瘤瞭望”于星海论坛会议现场，邀请北京大学人民医院王殊教授、山东大学齐鲁医院余之刚教授、青岛大学附属医院王海波教授、复旦大学附属肿瘤医院柳光宇教授共同观览I-SPY2.2研究亮点，探讨该研究对临床实践的参考价值。

 

王殊教授：现在肿瘤领域的发展突飞猛进，基于丰富靶点的靶向药物开发是主流方向之一，给患者带来了很多获益。在此背景下，临床研究的设计它与优化更为重要。若仅凭传统的大宗随机对照方式，可能存在入组患者不足、推进缓慢等问题，难以迅速将药物推向临床；而I-SPY系列研究十四年带来临床研究设计的整体改进则非常令人瞩目，许多靶向药物都在该平台开展了小样本探索性分析。

 

I-SPY的最初设计是探索标准化疗联合新型药物的小样本研究是否具有潜在的Ⅲ期临床获益。它的统计学上设计就像中期的考试，可能会将高水平的病理完全缓解（pCR）等作为考察目标，顺利“毕业”后再推向下一步的大样本研究。随着分子分型理念的深入人心、免疫治疗的发展，I-SPY的研究设计也有了豁免化疗等相关领域的演进。

 

此次ASCO报道了I-SPY2.2研究的两个队列，一个队列采用了TROP-2 ADC Dato-DXd，另一个队列采用TROP-2 ADC联合免疫检查点抑制剂Dato-DXd+度伐利尤单抗（Durva）。该研究对治疗流程和预测指标均进行了优化，如通过影像学（MRI）和穿刺活检预测患者pCR可能性；还结合ADPAT系列研究的设计理念进行了适应性设计，及时根据患者的治疗反应调整治疗方案，比如在A阶段（Block A）采用不含化疗的靶向或靶免联合方案，在经治后若预测pCR可能性较高，则提前实施手术，否则就进入下一阶段（Block B、C）强化治疗。该研究A阶段显示Dato-DXd+Durva在Immune+人群取得了43%（20/47）的pCR，数据非常惊艳，是非常有望推向Ⅲ期临床研究的。另外，I-SPY系列研究的设计针对性强，具备开展分子生物学指标相关的转化研究的优势。I-SPY2.2研究在Charles M.Perou教授提出的乳腺癌三种分子亚型基础上进一步优化，引入了免疫相关指标（Immune）和DNA修复缺陷（DRD），以期遴选对免疫治疗反应更高的优势人群。

 

总之，现阶段我们希望更多患者能从近期疗效中取得pCR，进而从远期疗效中获得生存获益。I-SPY2.2研究不只从生物标志物、肿瘤发生机制层面对新药疗效予以推断，还从治疗反应性方面清晰界定了优势人群。分子靶标和治疗反应之间的结合尤为重要，I-SPY2.2引入了新的生物标志物和预测指标，恰如其分地为我们在该领域提供了更多探索机会。我相信未来I-SPY系列的整体研究设计将继续带来更多惊喜。