细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）与程序性死亡受体-1（PD-1）是T细胞免疫应答的关键免疫检查点。抗PD-1联合抗CTLA-4治疗已在多种晚期实体瘤中获批应用，但相较抗PD-1单药，联合治疗虽可提高客观缓解率（ORR）并带来生存获益，也会增加免疫相关不良事件（irAE）风险。既往研究提示，毒性与伊匹木单抗的剂量相关，如何兼顾双靶点治疗的疗效与安全性仍是重要临床问题。
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）与程序性死亡受体-1（PD-1）是T细胞免疫应答的关键免疫检查点。抗PD-1联合抗CTLA-4治疗已在多种晚期实体瘤中获批应用，但相较抗PD-1单药，联合治疗虽可提高客观缓解率（ORR）并带来生存获益，也会增加免疫相关不良事件（irAE）风险。既往研究提示，毒性与伊匹木单抗的剂量相关，如何兼顾双靶点治疗的疗效与安全性仍是重要临床问题。
艾帕洛利单抗与托沃瑞利单抗（QL1706）基于MabPair技术平台开发，由抗PD-1 IgG4与抗CTLA-4 IgG1两种抗体按固定比例2:1共同表达。其中，抗CTLA-4抗体经Fc段改造后，与新生儿Fc受体（FcRn）的结合降低，清除加快、半衰期缩短。临床前研究显示，其半衰期为109小时，短于伊匹木单抗的397小时。这一设计旨在降低抗CTLA-4抗体暴露，同时维持抗PD-1抗体的稳定暴露，以期改善安全性。近期发表于《Journal of Hematology & Oncology》的一项开放标签、多中心Ⅰ/Ⅰb期研究显示，QL1706在晚期实体瘤患者中耐受性良好，推荐Ⅱ期剂量为5mg/kg、每3周一次；在宫颈癌患者中的ORR为27.3%，在免疫治疗初治的鼻咽癌患者中为38.7%。
研究方法
本Ⅰ/Ⅰb期、开放标签、多中心研究在中国41家三级甲等医院开展，由Ⅰ期剂量递增与剂量扩展研究及Ⅰb期适应证扩展研究组成。Ⅰ期剂量递增阶段采用加速滴定（0.3mg/kg）联合标准3+3设计，设0.3、1.0、3.0、5.0、10.0mg/kg五个剂量水平，每3周静脉输注一次；达到最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量后，追加患者进入剂量扩展阶段。Ⅰb期按RP2D给药，评估QL1706在NSCLC、NPC、CC等瘤种中的初步疗效。
研究对象：年龄≥18岁、经病理确诊的晚期实体瘤患者，标准抗肿瘤治疗失败或无标准治疗方案。
干预措施：Ⅰ期按0.3~10mg/kg五个剂量水平每3周静脉输注一次；Ⅰb期按RP2D 5mg/kg每3周静脉输注一次。
研究终点：Ⅰ期主要目的为确定安全性、耐受性（剂量限制性毒性（DLT）与MTD）及RP2D，次要目的包括免疫原性、药代动力学（PK）与药效动力学（PD）；Ⅰb期主要目的为评估RP2D下QL1706在NSCLC、NPC、CC、CRC等瘤种中的初步疗效，次要目的包括安全性与群体药代动力学（PopPK）。疗效指标包括ORR、DoR与疾病控制率（DCR）。
研究结果
临床前研究显示PSB205纯度达97%~99%，未检出错配抗体
临床前研究中，PSB103（抗PD-1 IgG4）与PSB105（抗CTLA-4 IgG1）在CHO细胞系中按2:1的固定比例共同表达（图1A、B）。PSB205（QL1706）通过新型抗体工程技术平台制备，含上述两种重组抗体的MabPair混合物；经系列分析方法表征，产物分子完整，未检出错配抗体（图1C~E）。PSB205可阻断PD-1与程序性死亡配体-1（PD-L1）及CTLA-4与B7-1/B7-2的结合，并可增加T细胞干扰素γ的产生（详见附加文件1图S1~S3）。
图1 PSB205（QL1706）的生成与鉴定。（A）MabPair技术原理；（B）生产细胞系中PSB103与PSB105共表达；（C）分子排阻色谱分析；（D）疏水相互作用色谱分析；（E）LC-MS糖型分析。
518例晚期实体瘤患者入组，RP2D确定为5mg/kg每3周一次
2020年3月至2021年7月，共518例晚期实体瘤患者入组，其中Ⅰ期99例、Ⅰb期419例（图2）。中位年龄53岁（20~81岁），180例（34.7%）既往接受过免疫治疗。瘤种分布为NSCLC146例（28.2%）、NPC134例（25.9%）、CC55例（10.6%）、CRC27例（5.2%）、小细胞肺癌（SCLC）26例（5.0%）、HCC25例（4.8%）、胆道癌21例（4.1%）等。Ⅰ期中10mg/kg组6例患者中2例发生DLT（3级血小板计数降低合并1级牙龈出血、4级免疫介导性肾炎）；加设7.5mg/kg每3周剂量组后未再发生DLT，7.5mg/kg每3周为MTD。综合耐受性、安全性、疗效、PK与PD，最终确定RP2D为5mg/kg每3周一次。
图2研究流程图。左侧为Ⅰ期剂量递增研究，右侧为Ⅰb期剂量扩展研究。
RP2D下总体ORR为16.9%，中位DoR为11.7个月
中位随访时间为9.5个月（95%CI 9.3~9.7）。在接受RP2D（5mg/kg每3周一次）治疗的468例患者中，ORR为16.9%（79/468，95%CI 13.6%~20.6%），中位DoR为11.7个月（95%CI 8.3~未达到（NR））。按瘤种划分，NSCLC的ORR为14.0%（17/121，95%CI 8.4%~21.5%），NPC为24.5%（27/110，95%CI 16.8%~33.7%），CC为27.3%（15/55，95%CI 16.1%~41.0%），SCLC为23.1%（6/26，95%CI 9.0%~43.6%），CRC为7.4%（2/27），肾癌为27.8%（5/18），乳腺癌为5.3%（1/19），卵巢癌为12.5%（1/8）；HCC与胆道癌的ORR均为0%。
免疫治疗初治NPC患者ORR达38.7%，CC患者ORR达28.3%
在免疫治疗初治且接受RP2D治疗的患者中，NSCLC的ORR为24.2%（16/66，95%CI 14.5%~36.4%），NPC为38.7%（24/62，95%CI 26.6%~51.9%），CC为28.3%（15/53，95%CI 16.8%~42.3%），中位DoR均未达到；NPC与CC患者的中位随访时间分别为10.9个月与7.5个月。在既往接受过免疫治疗的患者中，NSCLC的ORR为1.8%（1/55），NPC为6.3%（3/48），中位DoR为11.7个月。
图3免疫治疗初治NSCLC、NPC与CC患者的肿瘤缓解。（A、C、E）靶病灶较基线最佳变化的瀑布图；（B、D、F）治疗持续时间泳道图。
PD-L1阳性患者ORR为27.6%
在接受RP2D治疗且有PD-L1数据的112例患者中，联合阳性评分（CPS）≥1者的ORR为27.6%（21/76），CPS<1者为16.7%（6/36）。NSCLC中，CPS≥1者为29.4%（5/17），CPS<1者为12.5%（1/8）；CC中，CPS≥1者为36.4%（8/22），CPS<1者为25.0%（2/8）。
≥3级治疗相关不良事件发生率为16.0%
全组518例患者的中位治疗持续时间为2.1个月（0.03~19.8）。任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为74.9%（388/518），≥3级TRAE发生率为16.0%；任何级别irAE发生率为46.1%（239/518），≥3级irAE发生率为8.1%（42/518）。最常见的TRAE为皮疹（19.7%）、甲状腺功能减退（13.5%）、瘙痒（13.3%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（11.0%）与乏力（10.8%）。严重AE发生率为25.1%（130/518），其中12.4%（64/518）判定为药物相关。因TRAE导致剂量中断者占14.5%（75/518），因TRAE退出研究者占5.8%（30/518）。Ⅰb期接受RP2D治疗的419例患者中，TRAE发生率为73.7%（308/419），≥3级为15.8%（66/419）；irAE发生率为42.7%（179/419），≥3级为7.9%（30/419）；因TRAE退出研究者占4.8%（20/419）。Ⅰb期发生4例药物相关死亡（感染性肺炎、免疫介导性肺炎、心肌炎与肝炎）。
抗CTLA-4组分半衰期短于抗PD-1组分，T细胞活化呈剂量依赖性升高
药代动力学分析显示，抗CTLA-4与抗PD-1组分的暴露随剂量增加而增加，二者基本符合线性药代动力学特征（图4A、B）。抗CTLA-4组分单次给药后的平均t1/2为112~121小时（4.7~5天），多次给药后为112~190小时（4.7~7.9天）；抗PD-1组分单次给药后的平均t1/2为175~293小时（7.3~12.2天），多次给药后延长至341~477小时（14.2~19.9天）。药效动力学分析显示，各剂量组循环CD3+T细胞的PD-1受体占有率持续>90%（图4C）；CD8+与CD4+T细胞中Ki67及CD4+T细胞中诱导性共刺激分子（ICOS）相对基线的升高幅度随剂量（0.3~10mg/kg）增加而增大（图4D、E），提示T细胞活化与增殖呈剂量依赖性上调。
图4 QL1706的药代动力学与药效动力学。（A、B）抗CTLA-4与抗PD-1组分在周期1与稳态（周期6）的平均血药浓度-时间曲线；（C）平均PD-1受体占有率；（D、E）各剂量组T细胞Ki67与ICOS表达变化。
研究结论
QL1706是首个双功能MabPair产品，可同时阻断PD-1与CTLA-4。本项大样本Ⅰ期研究显示，QL1706在晚期实体瘤患者中具有良好的安全性，并在NSCLC、NPC、CC及SCLC等多种瘤种中显示出抗肿瘤活性，尤其在经多线治疗、免疫治疗初治的NPC与CC患者中，ORR分别达38.7%与28.3%，且缓解持久。该研究为双靶点免疫治疗提供了新的循证依据，QL1706有望成为肿瘤双免疫治疗的新选择及联合治疗的基础药物，目前正在开展随机Ⅱ期（NCT05576272、NCT05179317）与Ⅲ期（NCT05446883、NCT05487391）临床研究。
参考文献
Zhao Y, Ma Y, Zang A, et al. First-in-human phase I/Ib study of QL1706 (PSB205), a bifunctional PD1/CTLA4 dual blocker, in patients with advanced solid tumors. J Hematol Oncol. 2023;16:50. doi:10.1186/s13045-023-01445-1